4 cấp độ sạch trong nhà máy GMP được qui định của tổ chức ý tế thế giới WHO, EU gmp, FDA và tiêu chuẩn PICs. 4 cấp độ sạch này là A, B, C, và D.
4 cấp độ sạch trong nhà máy GMP theo quy định EU
| Số lượng hạt tối đa cho phép trên mỗi mét khối (bằng hoặc lớn hơn) | ||||
| Cấp sạch | Đo thời điểm dừng (b) | Đo thời điểm hoạt động | ||
| 0.5 µm | 5 µm | 0.5 µm | 5.0 µm | |
| A | 3,500 | 0 | 3,500 | 0 |
| B(a) | 3,500 | 0 | 350,000 | 2,000 |
| C(a) | 350,000 | 2,000 | 3,500,000 | 20,000 |
| D(a) | 3,500,000 | 20,000 | Không qui định(c) | Không qui định(c) |
Giải thích ghi chú:
(a) Để đạt được cấp độ sạch B, C, D còn liên quan đến số lần trao đổi không khí, kích thước căn phòng, thiết bị và nhân sự hiện diện trong phò Hệ thống cấp khí cần phải đi kèm với bộ lọc Hepa phụ hợp với các cấp sạch A, B và C.
(b) Số lượng hạt bụi tối đa trong bảng theo GMP-EU tương đương với tiêu chuẩn FDA Hoa Kỳ và ISO như sau: Cấp sạch A và B tương đương cấp sạch 100 M3.5 của FDA và cấp 5 theo ISO. Cấp sạch C tương đương cấp sạch 10.000, M5.5 và ISO 7. Cấp sạch D tương đương Cấp 100.000 M6.5 và ISO8.
(c)Yêu cầu và giới hạn cho khu vực này sẽ phụ thuộc vào bản chất của các hoạt động được thực hiện.
(d) Thời gian chuyển trạnh thái từ đang hoạt động sang trạng thái dừng (theo khuyến cáo 15 -20 phút) thì số hạt đo đạt trong trạng thái hoạt động phải trở về trạng thái dừng hoạt động. Các điều kiện hạt cho lớp A trong hoạt động đưa ra trong bảng nên được duy trì trong khu vực xung quanh sản phẩm ngay lập tức bất cứ khi nào sản phẩm hoặc thùng chứa mở tiếp xúc với môi trường. Nó được chấp nhận rằng nó có thể không phải luôn luôn có thể chứng minh sự phù hợp với các tiêu chuẩn hạt tại điểm lấp đầy khi điền là trong tiến trình, do việc tạo ra các hạt hoặc các giọt từ bản thân sản phẩm.
FDA và EU GMP Phụ lục 1 Sự khác biệt về thông số kỹ thuật phòng sạch
Dựa trên bài thuyết trình tại Interphex vào tháng 4 năm 2019, 1 bài viết này thảo luận về những mâu thuẫn giữa các yêu cầu của Hoa Kỳ và EU đối với Thực hành Sản xuất Tốt (GMP) trong phòng sạch. Tác giả thảo luận về nồng độ hạt dành cho phòng sạch “ở trạng thái nghỉ”, ô nhiễm hạt trong không khí, thử nghiệm khởi động so với giám sát thường xuyên, phân tích rủi ro và cửa “lồng vào nhau”. Tác giả kết luận rằng cần có các tiêu chuẩn GMP hài hòa trên toàn cầu cho hoạt động phòng sạch dựa trên kinh nghiệm “thực tế” và bằng chứng khoa học.
Giới thiệu
Mặc dù không có lời giải thích rõ ràng nhưng các tiêu chuẩn quan trọng về phòng sạch ở Hoa Kỳ và Liên minh Châu Âu (EU) lại khác nhau. Yêu cầu đối với phòng sạch là một trong những vấn đề quan trọng nhất của Thực hành Sản xuất Tốt (GMP), nhưng sự khác biệt giữa các yêu cầu ở Hoa Kỳ và EU là nguyên nhân gây ra sự nhầm lẫn, hiểu lầm và thậm chí có thể gây ra rủi ro về an toàn. Tệ hơn nữa, trong một số trường hợp, dự thảo mới của Phụ lục 1 EU GMP lại càng gây thêm nhiều nhầm lẫn. Bài viết này tập trung chú ý vào các “điểm đầu dòng” sau đây từ dự thảo của EU và cần được xem xét khi cập nhật các quy định GMP cho phòng sạch:
- các hạt trong không khí có kích thước ≥ 5,0 μm có các yêu cầu khác nhau của EU và FDA
- những lời chỉ trích về Phụ lục 1 của EU GMP và các đề xuất khác
- quy trình khử trùng cuối cùng và vô trùng: EMA và FDA có quan điểm khác nhau
- nhầm lẫn trong Phụ lục 1 Dự thảo giữa thử nghiệm khi khởi động và giám sát
- mối nguy hiểm do cửa ra vào và khóa khí lồng vào nhau
- quy trình nhập nhiều tầng trong Phụ lục 1 Bản phác thảo về các loại Lớp Sạch Không được phân loại (CNC) – D – C – B
- ô nhiễm sinh học trong không khí – chúng ta thực sự đo lường được điều gì?
Yêu cầu về phòng sạch
Trên toàn cầu, có hai hệ thống GMP chính quy định các yêu cầu đối với phòng sạch và vùng sạch. Đầu tiên, Phụ lục 1 Hướng dẫn GMP của EU: Sản xuất các sản phẩm thuốc vô trùng hiện đang được sửa đổi. 2 Tiêu chuẩn này quy định các tiêu chuẩn cho cả quá trình khử trùng vô trùng và quá trình khử trùng cuối cùng. Dự thảo Phụ lục 1 có những thay đổi quan trọng. Thứ hai là Hướng dẫn dành cho ngành của Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) : Sản phẩm thuốc vô trùng được sản xuất bằng phương pháp chế biến vô trùng Thực hành sản xuất tốt hiện hành. 3 Nó chỉ liên quan đến quá trình vô trùng. Cả hai hệ thống quản lý đều được sử dụng trên toàn thế giới. Và vấn đề nằm ở chỗ đó, bởi vì hai hệ thống có lúc trái ngược nhau về yêu cầu. Các yêu cầu của EU GMP và FDA đối với phòng sạch đã được phê duyệt hơn 30 năm trước và Bảng 1 cung cấp một ví dụ về sự khác biệt giữa chúng:
| Bảng 1. Sự khác biệt giữa các yêu cầu về phòng sạch của FDA và EU | ||
| FDA | EU | |
| Kích thước hạt | ≥ 0,5 µm chỉ | cả ≥ 0,5 µm và ≥ 5,0 µm |
| Các loại quy trình vô trùng | chỉ vô trùng | cả khử trùng vô trùng và khử trùng cuối cùng |
| Tỷ lệ sử dụng phòng/khu vực | chỉ “đang hoạt động” | cả “ở trạng thái nghỉ” và “đang hoạt động” |
| Khu D | không có chất tương tự | tồn tại |
Điều này đặt ra hai câu hỏi sau
- Tại sao Hướng dẫn Vô trùng của FDA và Hướng dẫn GMP của EU, Phụ lục 1 , chủ yếu nêu rõ các thông tin giống nhau nhưng chỉ ra thông tin đó khác nhau?
- Có thể hòa hợp và thừa nhận lẫn nhau không?
Những vấn đề cơ bản này đã không thay đổi trong nhiều thập kỷ. Tuy nhiên, kiến thức và kinh nghiệm thực tế thu được trong nhiều thập kỷ qua đã cung cấp những hiểu biết tốt hơn nên cần phải thay đổi. Hướng dẫn GMP của EU đã được phê duyệt để áp dụng không chỉ ở EU mà còn ở Nga, Trung Quốc và các quốc gia khác. Nó đã trở thành một hướng dẫn gần như toàn cầu. Tuy nhiên, các yêu cầu về độ sạch không khí và sản xuất vô trùng ( Phụ lục 1 ) có dựa trên phân tích khoa học và thực tế không? Hay đó là những ý kiến tùy tiện, thiếu căn cứ khoa học đúng đắn?
Bởi vì sự thừa nhận lẫn nhau trong hoạt động thanh tra của FDA-EU đòi hỏi sự tương đương về các quy chuẩn, nên đã đến lúc phải xem xét lại những yêu cầu quan trọng này trên cơ sở kiến thức và bằng chứng khoa học thay vì dựa trên những ý kiến có thể lỗi thời và phi khoa học về bản chất.
Các hạt ≥ 5,0 µm
Việc lấy mẫu các hạt ≥ 5,0 µm cần lượng không khí lớn và thời gian khá dài. Những yếu tố này đã dẫn đến việc phát minh ra máy đếm hạt có tốc độ dòng khí lớn là 50 l/phút và thậm chí là 100 l/phút, thay vì thông thường là 28 l/phút (1 ft 3 /phút).
Sự lắng đọng của các hạt trên thành ống phụ thuộc vào kích thước hạt. Đối với các hạt ≥ 5,0 µm, điều này trở nên quan trọng làm hạn chế chiều dài của ống. Ngoài ra còn có sự mâu thuẫn giữa giới hạn quy chuẩn và thống kê thực đối với các hạt có kích thước khác nhau. Tuy nhiên, việc kiểm soát các hạt ≥ 5,0 µm có cần thiết không? Một số chuyên gia cho rằng vi sinh vật có thể lắng đọng trên các hạt có kích thước 5,0 – 10,0 µm, do đó việc kiểm soát các hạt lớn giúp đảm bảo tính vô trùng.
Nhưng kinh nghiệm thực tế và số liệu thống kê nói lên điều gì? Các quy chuẩn hiện tại khá cũ và thiếu kinh nghiệm cách đây 30-40 năm và nhiều khả năng là không ai quan tâm điều tra vấn đề một cách sâu sắc và tạo cơ hội thảo luận về những khác biệt của FDA/EU. Tuy nhiên, hiện nay đã có những lập luận khoa học liên quan đến sự khác biệt.
Kinh nghiệm của FDA
Hướng dẫn vô trùng của FDA nói rằng chỉ kiểm soát các hạt ≥ 0,5 µm chứ không phải ≥ 5,0 µm. Tuy nhiên, có bằng chứng nào cho thấy thuốc của Hoa Kỳ tệ hơn thuốc của Châu Âu khi phải kiểm soát các hạt ≥ 0,5 µm và ≥ 5,0 µm không? Không có bằng chứng nào cho thấy tác động đó và vì FDA kiểm soát gần một nửa hoạt động sản xuất thuốc trên toàn cầu và có hàng chục năm kinh nghiệm nên kinh nghiệm và ý kiến của họ cần được tính đến. Hoàn toàn có thể chỉ dựa vào các hạt ≥ 0,5 µm vì thực tế FDA Hoa Kỳ đã xác nhận điều đó. Ngoài ra còn có những số liệu thống kê, không chỉ là kiến thức “thực tế” ( Bảng 2 ), đưa ra tỷ lệ thực tế giữa các số:
- các hạt ≥ 0,5 và ≥ 5,0 µm trong không khí
- hạt ≥ 0,5 μm và vi sinh vật (CFU)
| Bảng 2. Giới hạn nồng độ hạt trong không khí trong tiêu chuẩn GMP EC hiện tại Phụ lục 1 | ||||
| Cấp | Số lượng hạt tối đa cho phép/m 3 | |||
| Ở phần còn lại | Đi vào hoạt động | |||
| ≥ 0,5 µm | ≥ 5,0 µm | ≥ 0,5 µm | ≥ 5,0 µm | |
| MỘT | 3 520 | 20 | 3 520 | 20 |
| B | 3 520 | 29 | 352 000 | 2 900 |
| C | 352 000 | 2 900 | 3 520 000 | 29 000 |
| D | 3 520 000 | 29 000 | Không xác định | Không xác định |
Giới hạn 29 hạt ≥ 5,0 µm/m 3 đối với loại B được lấy theo tiêu chuẩn ISO 14644-1:1999. 4
Giới hạn 20 hạt ≥ 5,0 µm/m 3 đối với hạng A được các chuyên gia đưa ra một cách tùy tiện vì nó “phải chặt chẽ hơn so với hạng B”.
Tỷ lệ giữa nồng độ hạt trong vùng B “ở trạng thái nghỉ” là: C n ≥0,5 µm /C n ≥5,0 µm = 3520/29 ≈ 121.
Nhưng liệu nó có phù hợp với thực tế không? Nó không phải vì có sự khác biệt về thứ tự độ lớn.
Tỷ lệ thực tế nằm trong khoảng từ 5:1 đến 50:1 cho cả trạng thái sử dụng “ở trạng thái nghỉ” và “đang hoạt động”, không phải 100:1 hay 121. Nhưng các giới hạn của Phụ lục 1 dựa trên tỷ lệ 121.
Tác giả thử nghiệm phòng sạch cung cấp dữ liệu thực nghiệm về tỷ lệ giữa nồng độ hạt C n ≥ 0,5 µm và C n ≥ 5,0 µm ( Hình 2). Hạng A/B là mối quan tâm chính.
Hình 2. Ví dụ về nồng độ hạt cho phòng sạch “ở trạng thái nghỉ”
Nó được thể hiện ở khu vực A (thiết bị sạch và được thiết kế chính xác với luồng không khí một chiều) ở trạng thái nghỉ, không có số lượng hạt nào cả ≥ 0,5 µm và ≥ 5,0, tức là các hạt hoàn toàn vắng mặt; và trong quá trình vận hành, không có số đếm nào, ngay cả khi người vận hành trong phòng sạch lắc nhẹ tay ở khoảng cách 10 cm so với đầu dò lấy mẫu ở cùng mức (chiều cao). Các hạt chỉ được đếm khi tay di chuyển rất gần đầu dò hoặc phía trên nó. Tỷ lệ C n ≥0,5 µm /C n ≥5,0 µm là ≈ 5–10 đối với vùng B trong hầu hết các trường hợp.
Tuy nhiên, Phụ lục 1 hiện tại và dự thảo mới đặt ra giới hạn: 3520 hạt/m 3 đối với các hạt ≥ 0,5 µm cho cả Hạng A và B; 20 và 29 hạt/m 3 tương ứng với các hạt ≥ 5,0 µm đối với loại A và B. Vì vậy, tỷ lệ C n ≥0,5 µm /C n ≥5,0 µm = 121 và việc không tuân thủ EU GMP với thực tế đã vượt quá mức độ nghiêm trọng.
Có thể dễ dàng đạt được mức ISO 4 hoặc thậm chí ISO 3 cho khu vực A, thực tế này cho thấy ở nhiều cơ sở. Dữ liệu này có thể được coi là đại diện. Kết quả tương tự cũng được trình bày bởi chuyên gia GMP nổi tiếng người Anh John Sharp. 5 Số lượng kích thước hạt ≥ 5,0 µm đối với vùng B “đang hoạt động” là 20 hạt/m3 trong nghiên cứu của ông thấp hơn nhiều so với giới hạn 2900. Việc kiểm soát các hạt ≥ 5,0 µm không mang lại giá trị gia tăng cho các hạt ≥ 0,5 µm.
Ô nhiễm trong không khí
Cẩm nang NHB 5340 của NASA nói rằng khoảng 1 hạt trong số 1000 hạt ≥ 0,5 µm mang 1 Đơn vị hình thành khuẩn lạc (CFU). 6 Hình ảnh thực tế hơn có một số sai lệch nhưng ý nghĩa vẫn giữ nguyên ( Hình 3 ).
Hình 3. Mối tương quan gần đúng giữa số lượng hạt và vi sinh vật (CFU) trong không khí
Các nhà khoa học Thụy Điển Bengt Lungquist và Berit Reinmüller cho thấy tỷ lệ hạt có kích thước ≥ 0,5 µm so với nồng độ CFU là khoảng 1500 ± 500.7 Điều này tương tự với con số của NASA. Tuy nhiên, hãy so sánh nó với các tiêu chuẩn EU GMP. Giới hạn cho loại A (ISO 5) là 3520 hạt/m 3 ≥ 0,5 µm. Vì vậy, nồng độ vi sinh vật trong không khí có thể dự kiến là 3520/1000 = 3,5 CFU/m 3 . Giới hạn ISO Loại 4 đối với các hạt bằng 352 hạt/m 3 ≥ 0,5 µm và số lượng CFU dự kiến là 352/1000 = 0,35 CFU/m 3 . ISO Loại 5 yếu đối với các quy trình vô trùng (làm đầy) và ISO Loại 4 có thể được khuyến nghị cho các quy trình này.
Thử nghiệm khởi động và giám sát thường xuyên
Dự thảo Phụ lục 1 tách biệt các yêu cầu đối với giám sát khởi động và giám sát thường xuyên, mặc dù việc này được thực hiện theo một cách rất thú vị. Dự thảo có một bước tiến liên quan đến các hạt ≥ 5,0 µm. Nó đã hủy bỏ chúng khỏi quá trình kiểm tra phân loại (khởi động). Tuy nhiên, đồng thời, nó vẫn duy trì việc theo dõi các hạt ≥ 5,0 µm để kiểm soát thường xuyên. Vì vậy, dự thảo quy định một quy trình kiểm soát chi tiết và chặt chẽ hơn so với thử nghiệm khởi động
0914 24 20 94 | nguyenhoangquocan@gmail.com.
Tặng mình ly cà phê ☕
