Kiểm tra độ kín của ampul trong quá trình sản xuất vô trùng

Bảng 1 Các biện pháp ngăn ngừa vết nứt

Các biện pháp ngăn ngừa vết nứt
Kiểm tra các tuyến đường vận chuyển trong quá trình sản xuất và xếp hàng và các công tắc quy định để đảm bảo rằng các thùng chứa không bị nén Giữ chênh lệch tốc độ giữa hai đối tượng ở mức tối thiểu – tránh tác động giữa các đối tượng Tránh các cạnh trên đường dẫn của máy, có thể gây ra các điểm áp suất trên bình chứa Đưa thùng hàng vào bao bì vận chuyển một cách “nhẹ nhàng” bằng tay

Bảng 2 Nhược điểm của thử nghiệm bể nhuộm

Nhược điểm của thử nghiệm bể nhuộm

Dung dịch thuốc nhuộm phải được kiểm soát (hàm lượng thuốc nhuộm), duy trì và sau đó được xử lý theo cách thích hợp với môi trường. Ngoài ra, phải xây dựng các quy trình rửa và làm sạch, cũng như các phương pháp phát hiện để xác định một cách đáng tin cậy bất kỳ cặn nào. Vết nứt trong bình chứa phải đủ lớn để gây biến màu có thể nhận biết bằng mắt thường hoặc bằng phương pháp trắc quang. Nếu sử dụng thủy tinh màu nâu, việc phát hiện sự đổi màu càng trở nên khó khăn hơn. Thử nghiệm yêu cầu khoảng. 1 giờ nếu thực hiện trong nồi hấp. Nếu được thực hiện trong một bình chịu áp lực đã được sửa đổi, thời gian cần thiết cho các giai đoạn hút chân không và áp suất (khoảng 30 phút cho mỗi giai đoạn) và các yêu cầu về chất tải, loại bỏ và không gian có thể làm gián đoạn trình tự hoạt động. Việc kiểm soát quang học đối với sự đổi màu dọc theo trục dọc của vật chứa có nghĩa là việc kiểm soát hạt không thể được thực hiện đồng thời. Việc phát hiện không đủ độ tin cậy có nghĩa là có thể có nguy cơ nhiễm vi sinh vật hoặc hóa chất bởi dung dịch thuốc nhuộm.

Bảng 3. Thử nghiệm I-3 trong nồi cách thủy

Thử nghiệm trong bể nước
Thuận lợi: Phương pháp rẻ đối với thiết bị cần thiết Phát hiện bằng mắt thường đáng tin cậy trong quá trình kiểm tra hạt, vì các chất đông khô (bánh) trở nên lỏng hoặc biến dạng khi chúng tiếp xúc với nước hoặc pha hơi. Tự động phát hiện đáng tin cậy do kiểm tra vết nứt tần số cao, bởi vì sự khác biệt là rõ ràng so với các đối tượng nguyên vẹn.	Nhược điểm: Các thùng chứa ban đầu không được lấp đầy và được làm khô bằng đông lạnh có thể được đánh giá là bị lỗi và phải được thử nghiệm.

Hình 12.I-4 Sơ đồ mạch điện

Hình 12.I-5 Cấu trúc của bài kiểm tra chức năng

Phụ lục 1 của Hướng dẫn EU-GMP, điểm 90, yêu cầu rằng: “Các thùng chứa đầy sản phẩm qua đường tiêu hóa phải được kiểm tra riêng lẻ xem có bị nhiễm tạp chất bên ngoài hoặc các khuyết tật khác hay không.

Khi kiểm tra bằng mắt thường, nó phải trong điều kiện chiếu sáng phù hợp và có kiểm soát. lai lịch”.

Dược điển Châu Âu, phần 2.9.20 Ô nhiễm hạt – các hạt nhìn thấy được (hình 2.9.20-1), mô tả rằng một tấm nền đen theo chiều dọc có kích thước phù hợp phải được căn chỉnh bên cạnh một tấm màu trắng không phản chiếu thẳng đứng có kích thước phù hợp. Nên sử dụng nguồn ánh sáng trắng tạo ra 2.000 và 3.750 Lux. Sau khi vật chứa đã được quay nhẹ, phải xoay vật chứa để không còn bọt khí trong chất lỏng. Chất lỏng sau đó được kiểm tra trong 5 giây trước đĩa trắng.

Để đáp ứng yêu cầu kiểm tra các khuyết tật “khác”, việc sử dụng kính lúp (1,5x) giúp cải thiện đáng kể việc phát hiện các vết nứt, các khuyết tật bên ngoài và hư hỏng các con dấu hoặc đầu mút (của ống thuốc).

Điều này cũng áp dụng cho việc kiểm tra hình dạng bên ngoài của vật chứa, chẳng hạn như chiều dài, đường kính, màu sắc, vật liệu bị lỗi (tạp chất trong thủy tinh, các hình dạng từ thủy tinh tạo thành tại nhà sản xuất).

Để có thể phát hiện các hạt trong dung dịch, hạt phải nổi bật rõ ràng so với dung dịch, hoặc ít nhất, mặt phân cách giữa dung dịch và hạt phải nhìn thấy được dưới ánh sáng.

Các hạt và khuyết tật được xác định bằng:

• Màu sắc khác nhau
• Độ trong suốt khác nhau
• Hình dạng rắn
• Mật độ thay đổi và do đó phản xạ ánh sáng ở các giao diện
• Mật độ thay đổi và do đó độ xuyên sáng
• Lỗi mỹ phẩm, bên ngoài trên hộp đựng.

Điều này dẫn đến các tùy chọn khác nhau để nhận biết các hạt bằng mắt và điện tử.

Kiểm tra bằng mắt

Nhiệm vụ quan trọng của việc kiểm tra bằng mắt thường là xác định loại và vật liệu của hạt từ ấn tượng trực quan của nó, đồng thời xác định nguyên nhân và nơi nhiễm bẩn (xem bảng 4).

Việc đánh giá và phân loại hạt bằng mắt thường không phải lúc nào cũng đủ, trong trường hợp đó phải tiến hành phân tích hạt bị cô lập. Nó đã được chứng minh rằng với đủ kinh nghiệm và kiến ​​thức chính xác về các bước sản xuất, các hạt có thể được phân loại và chỉ định bằng cách nhận dạng trực quan. Kiểm tra vật liệu chỉ được yêu cầu trong một số trường hợp hiếm hoi. Nói chung, nhân viên yêu cầu được đào tạo chuyên sâu trước khi họ có thể xác định các hạt, nếu chúng đạt đến kích thước xấp xỉ. 80 mm. Điều quan trọng là phải tính đến bất kỳ độ phóng đại nào gây ra bởi hình dạng và đường kính của vật chứa. Trong chương trình đào tạo, nhân viên kiểm soát phải được giới thiệu về tất cả các dạng lỗi đã được công nhận.

Trong tất cả các vật chứa, liều lượng (mức đổ đầy) và sự hiện diện của các vết nứt cũng phải được kiểm tra đồng thời, và mọi sự dễ thấy được đánh giá là một dạng lỗi.

Việc kiểm tra bằng mắt phụ thuộc vào sự quản lý của nhân viên, kỳ vọng, hướng dẫn rõ ràng và xử lý có kiểm soát:

• Xử lý thùng chứa càng ít chuyển động càng tốt – tránh rung
• Không bắt đầu quay vật trên tay cho đến khi bắt đầu quan sát trong trường thị giác – bất kỳ “hạt nhỏ” nào lắng đọng trên sàn của vật chứa (trong một số trường hợp dưới mức tầm nhìn) sẽ được phát hiện.
• Bám sát hệ thống quan sát từ dưới lên trên của thùng chứa.

Việc đào tạo tốt và hoạt động kiểm tra bằng mắt thường xuyên sẽ dẫn đến khả năng “tự động hóa” (gần như tiềm thức) của nhân viên để từ chối các đối tượng bị lỗi. Các thành viên của nhân viên phải nhận thức được trách nhiệm của họ bằng cách nhấn mạnh tầm quan trọng của việc kiểm tra bằng mắt là khả năng cuối cùng để phát hiện lỗi. Động cơ này đặc biệt quan trọng nếu có ít đối tượng bị lỗi hơn và cảm giác nghi ngờ (“dù sao thì không có lỗi nào ở đây cả. …”) dẫn đến sơ suất. Tỷ lệ hư hỏng <0,5% nên được coi là một kết quả sản xuất tốt.

Điều khiển quang học trực quan dựa trên quy luật xác suất. Nếu có thể có sự hiện diện (phát hiện) hoặc vắng mặt (không phát hiện), thì đây là một kết quả may rủi. Tần suất của một sự kiện (ví dụ: phát hiện), ví dụ “70x được phát hiện trong 100 quan sát”, được biểu thị dưới dạng phân số 70/100 = 0,7. Đây được mô tả là tần suất tương đối của sự kiện. Với đủ số lượng quan sát, tần suất tương đối có thể được biểu thị dưới dạng giá trị số của xác suất (P, xác suất thống kê).

Điều khiển trực quan bằng thiết bị bán tự động

Chai lọ

Đây là những máy điều khiển, trong đó các thùng chứa được cấp liệu riêng lẻ thông qua một băng chuyền. Vật chứa được giữ trong các giá đỡ cơ học và ở phía trước người quan sát, được lật ngược và quay quanh trục của chính nó ít nhất một lần. Các đặc tính của một hạt có thể được quan sát (phản xạ, nổi, tốc độ rơi, màu sắc, v.v.).

Trong thời gian quan sát cần thiết là 5 giây, các thành phần dung dịch được kiểm tra các hạt và tính toàn vẹn bên ngoài của vật chứa được kiểm tra. Các vật thể được phân loại là tốt sau đó sẽ được cân độ chặt hoặc thử nghiệm vết nứt tần số cao.

Ống / lọ

Các ống / lọ được nạp từ hộp chứa phân phối của chúng vào hộp đựng (có đáy bằng kính) của máy. Các đối tượng được kiểm tra sơ bộ từ bên dưới qua đáy kính. Các ống được kiểm tra để đảm bảo rằng phần ống có hình dạng chính xác và không có tạp chất nào phát sinh từ quá trình niêm phong đầu ống. Các lọ được kiểm tra để đảm bảo rằng nắp gấp mép có hình dạng chính xác và nắp có màu sắc chính xác.

Cơ chế máy móc sẽ tự động nạp các thùng chứa (4 đến 6 cùng một lúc) vào một cơ chế quay và quay chúng. Khi vòng quay dừng lại, nhân viên kiểm soát sẽ kiểm tra các thùng chứa. Dung dịch trong bình chứa tiếp tục quay và có thể xác định được bất kỳ hạt nào cũng đang quay. Các thùng chứa bị lỗi có thể bị từ chối chỉ bằng một nút bấm.

Đối với bình chứa bột hoặc chất đông khô, tốc độ quay phải được điều chỉnh (1-2 x mỗi lần quan sát) để các lỗi (như hạt đen, mảnh vụn thủy tinh) không bị “rửa trôi”, mà thay vào đó được làm rõ ràng.

Điều khiển điện tử đối với các hạt nhìn thấy được

Có ba quy trình kiểm soát điện tử chính đang được sử dụng đã được phát triển bởi các nhà sản xuất máy khác nhau:

• Sự quay của thùng chứa và đo bóng của các hạt chuyển động bằng cách sử dụng ánh sáng khi chúng ngừng chuyển động.
• Sự quay của hộp chứa và đo sự phản xạ của tán xạ ánh sáng bằng máy ảnh, khi các hạt đã ngừng chuyển động.
• Hệ thống camera để so sánh hình ảnh với hình ảnh lý tưởng đã nhập của thùng chứa.

Về nguyên tắc, tất cả các thủ tục điện tử đều thực hiện điều khiển (đo lường) 2 trạm và / hoặc nhiều trạm.

Ưu điểm của cả ba quy trình là loại bỏ lỗi của con người như:

• Giảm thị lực
• Giảm sức chịu đựng
• Tỉnh táo tạm thời
• Những thay đổi về thể chất và tâm lý suốt cả ngày
• Biểu mẫu chung hàng ngày trong suốt tuần

và khả năng kiểm tra cao hơn có thể và cài đặt độ nhạy cho các kích thước hạt khác nhau.

Những bất lợi là:

• Giá mua cao
• Các hoạt động xác nhận phức tạp và hỗ trợ kỹ thuật dài hạn cụ thể
• Đánh giá nhầm lẫn tương đối cao là kém do hiểu sai các trạng thái vật lý được cho là hạt
• Không thể phát hiện các lỗi nhất định nằm ngoài phổ phát hiện (cần kiểm tra sơ bộ các mẹo hoặc kiểm soát tiếp theo)

Ngoài ra, không có hệ thống nào trong ba hệ thống có khả năng giải thích lỗi. Chúng phải luôn được nhân viên phân loại sau khi kiểm soát.

 

Hình 12.I-8 so sánh ba phương pháp với nhau.

Khi một lỗi có thể nhìn thấy hoặc được phát hiện xảy ra, thùng chứa phải được tách ra và thêm vào phần loại bỏ. Loại lỗi và số lượng đối tượng bị ảnh hưởng phải được ghi lại trong hướng dẫn chế tạo.

Đánh giá quy trình kiểm tra

Vì dược điển quy định yêu cầu “không có các hạt nhìn thấy được”, mục đích là đạt được ít nhất cùng một mức hiệu quả trong kiểm soát điện tử như trong kiểm soát trực quan. Điều này có nghĩa là cần có phương pháp đánh giá để so sánh giữa kiểm tra tự động với kiểm tra trực quan. Các điều khiển điện tử được thiết lập với hiệu quả của việc kiểm tra trực quan làm điểm chuẩn.

Phương pháp đánh giá khả năng kiểm tra của nhân viên

Việc kiểm tra bằng mắt phải tuân theo các quy định trong SOP hiện hành, ví dụ, về độ chiếu sáng, nền và thời gian quan sát. Hiệu quả của nhân viên phải được xác định dựa trên việc phát hiện một hạt trong dung dịch theo quy luật xác suất. Điều này có thể được thiết lập bằng cách trộn các đối tượng thử nghiệm (nếu có thể chứa tất cả các lỗi tiềm ẩn, ví dụ như xem hình 12.I-6), được các thành viên có kinh nghiệm của đội ngũ nhân viên tìm ra, lên đến 10 đến 20% trong vòng vài trăm đến hàng nghìn đánh số. các đối tượng có cùng kích thước thùng chứa. Mẫu này được kiểm soát bởi bảy đến mười nhân viên có kinh nghiệm mười lần. Tần suất phát hiện đối tượng được gán cho đối tượng dưới dạng số chất lượng (QN) từ 0-1.0. Điều này có nghĩa là một đối tượng có QN = 0,7 được phát hiện là bị lỗi 7 lần trong mười lần điều khiển.

Hiệu quả của việc kiểm soát được xác định bằng cách sử dụng các đối tượng từ vùng loại bỏ QN 0,7 – 1,0. Tỷ lệ phần trăm của các đối tượng này được tìm thấy bởi các thành viên của nhân viên hoặc trong các thủ tục điện tử được chỉ định.

 

Xác định hiệu quả (RZE)

Tuy nhiên, khi thực thi trong thực tế, nên sử dụng vài trăm đối tượng có QN 0-0,6, trong đó 20% với QN 0,7-1,0 được phân phối, để đạt được phân phối ngẫu nhiên trong mẫu và ngăn chặn “bộ nhớ “tác dụng của nhân viên kiểm soát.

Đối với mỗi phạm vi QN, các đối tượng thay thế nên được giữ ở chế độ chờ để giữ phạm vi mẫu trong phạm vi đánh giá ngay cả khi một đối tượng bị mất (ví dụ: bị hỏng). Mẫu nên được một số nhân viên đánh giá định kỳ để đánh giá QN của từng đối tượng. QN của các vật thể riêng lẻ có thể giảm, ví dụ, xuống <0,7 do sự phân hủy của các hạt theo thời gian, hoặc có thể tăng lên> 0,7 do sự giải phóng các hạt ban đầu bám vào thành kính của vật chứa. Khi QN được xác nhận, ngày hết hạn mới sẽ được xác định.

 

Kiểm tra năng lực cho nhân viên

Các thành viên của nhân viên được giao phó các hoạt động kiểm tra trực quan phải đạt được hiệu quả vùng loại bỏ (RZE)> 70%. Nếu không đạt được giá trị này, người này không được phép thực hiện bất kỳ hoạt động kiểm soát trực quan nào. Thử nghiệm này nên được lặp lại hai năm một lần, giống như kiểm tra thị lực tại các bác sĩ nhãn khoa.

Trình tự hoạt động

Sau khi tiệt trùng, các vật chứa của lô tiệt trùng được nộp cho Kiểm soát quang học (một số lô tiệt trùng có thể là kết quả của một lô chiết rót), được phân tách rõ ràng và có ghi nhãn theo quy định (tên sản phẩm, lô, bằng chứng chỉ thị màu, ngày, giờ và không. của các mặt hàng), với tất cả các chữ ký và biểu đồ ghi theo hướng dẫn sản xuất. Ở đó, các tài liệu và đồ vật được kiểm tra tính đầy đủ. Mục đích chính là tránh những sai lầm và lẫn lộn.

Trong bước đầu tiên, các thùng chứa được lấy ra làm mẫu để phân tích phát hành. Theo quy trình kiểm soát trực quan được quy định trong hướng dẫn chế tạo cho sản phẩm, bước xử lý được thực hiện trước bằng việc xác định và dán nhãn cho máy móc và nơi làm việc. Các mục nhập được thực hiện trong sổ nhật ký và danh sách kiểm tra cho các thử nghiệm hoạt động được thực hiện thông qua. Sau khi thiết bị kiểm soát được phát hành (ví dụ: xác nhận không có vật thể lạ) và chỉ định trên thùng giao hàng (pallet đóng, xe vận chuyển, tạp chí, v.v.) được kiểm tra, các thùng chứa được chuyển tiếp đến hệ thống kiểm soát trực quan nghiêm ngặt trong trình tự điền. Trong quá trình này, các mẫu được lấy để kiểm tra độ vô trùng theo lô tiệt trùng (lô sinh học). Tất cả các mẫu được lấy phải được ghi vào hồ sơ sản xuất lô. Hình 12.I-11 cho thấy một ví dụ về SOP để thực hiện điều khiển quang học trực quan.

Trong quá trình kiểm soát

Khi các thùng chứa bị lỗi được xác định, chúng sẽ bị loại bỏ, đếm và phân loại theo loại lỗi hoặc phân tích thêm. Các thùng chứa bị lỗi (hạt, liều lượng, lỗi bên ngoài, v.v.) phải được sắp xếp theo thứ tự thời gian của việc chiết rót và nhân viên chiết rót phải được thông báo ngay lập tức để đưa ra các biện pháp thích hợp càng sớm càng tốt. Sau khi kiểm tra độ kín và đưa các đối tượng được kiểm soát trực quan vào bao bì vận chuyển, chúng sẽ được dán nhãn (tên sản phẩm, lô, ngày tháng, số lượng mặt hàng, số thứ tự, v.v.). Số lượng mặt hàng được nhập dưới dạng sản lượng và loại bỏ trong hồ sơ sản xuất theo lô. Sau khi đánh giá sản lượng (phạm vi mục tiêu / độ lệch / sự khác biệt), hồ sơ sản xuất lô được hoàn thành với chữ ký của người đứng đầu sản xuất.

Giám sát chất lượng của Điều khiển quang học

Trong khoảng thời gian đều đặn, các mẫu ngẫu nhiên được lấy từ các vật chứa được kiểm soát bằng điện tử hoặc trực quan của một lô và được nhân viên độc lập có trình độ phù hợp xem xét.