Thẩm định kiểm tra phòng sạch

Ngoài các cấp độ sạch A-D được quy định bởi các phân loại, cũng nên xác định các cấp độ cho các khu vực giáp ranh cũng như cho các bước sản xuất không vô trùng.

Các giới hạn cảnh báo và hành động phải được thiết lập cho tất cả các lớp. Các giá trị này được thiết lập theo kinh nghiệm với các cơ sở tương tự, cũng như các giá trị từ giai đoạn đánh giá chất lượng.

Vượt quá giới hạn cảnh báo là một độ lệch rõ ràng so với giá trị cơ sở, tuy nhiên, điều này không dẫn đến hành động khắc phục. Số lượng mẫu và tần suất lấy mẫu thường được tăng lên trong quá trình quan sát thêm.

Khi đạt đến giới hạn hành động, biện pháp khắc phục ngay lập tức được thực hiện, chẳng hạn như sửa đổi quy trình khử trùng. Điều này phải được thiết lập trước.

Đối với quy trình vô trùng, cần giám sát vi sinh trong quá trình sản xuất để kiểm tra không khí. Khi cấp độ sạch giảm, tần số lấy mẫu giảm.

Các yêu cầu chính xác đối với sản xuất vô trùng được nêu trong Phụ lục 1 của Hướng dẫn GMP của EU. Tần suất lấy mẫu cũng phải được cố định đối với các khu vực sản xuất không vô trùng.

Các giới hạn của cấp độ sạch cho phòng sạch
G	Định nghĩa riêng	Tải trọng hạt	nd	nd	nd	nd	Tải lượng vi sinh	nd	nd	(300)	nd	nd = không xác định; CFU = đơn vị hình thành khuẩn lạc
F			nd	nd	3.500.000	20.000		500	200	150	nd
E			nd	nd	3.500.000	20.000		200	100	100	nd
D	Phụ lục 1 Hướng dẫn GMP của EU		3.500.000	20.000	nd	nd		200	100	50	nd
C			350.000	2.000	3.500.000	20.000		100	50	25	nd
B			3.500	0	350.000	2.000		10	5	5	5
A			3.500	0	3.500	0		<1	<1	<1	<1
Cấp sạch			0,5 mm	5 mm	0,5 mm	5 mm		Không khí [CFU / m 3 ]	Tấm lắng (90 mm) [CFU / 4 giờ]	Tấm tiếp xúc (55 mm) [CFU / tấm]	Găng tay (5 ngón)
			(không hoạt động)		(đi vào hoạt động)			(đi vào hoạt động)

 

Phân loại các cấp độ sạch
	Chỉ định cấp độ sạch cho các khu vực sản xuất
A	Chế phẩm vô trùng chế biến và chiết rót vô trùng
B	Chế phẩm vô trùng khu vực xung quanh trong phòng vô trùng của A
C	Các chế phẩm vô trùng được cân đối với các chế phẩm vô trùng, chuẩn bị dung dịch (lọc vô trùng tiếp theo)
D	Các chế phẩm vô trùng chuẩn bị dung dịch (khử trùng tiếp theo) với các biện pháp bổ sung để giảm thiểu sự nhiễm bẩn, ví dụ như đồ chứa đóng kín Sản phẩm không vô trùng Các chế phẩm hít
E	Khu vực sản xuất sản phẩm không tiệt trùng và đóng gói chính cho thuốc mỡ, chất lỏng
F	Sản xuất sản phẩm không tiệt trùng và khu vực đóng gói chính cho các dạng bào chế dạng uống rắn
G	Khu vực xung quanh của F

 

Các giá trị cảnh báo và hành động của phòng sạch
Giới hạn và hậu quả khi vượt quá
Mức cảnh báo:	Sửa đổi kế hoạch lấy mẫu
Mức độ hành động:	Hành động ngay lập tức

 

G	Định nghĩa riêng	hàng năm	hàng năm	Nhân viên	–	–	–
F		nửa năm đến hàng năm (tùy thuộc vào rủi ro đối với sản phẩm)	hàng quý đến hàng năm		hàng năm	–	–
E		hàng quý đến nửa năm (tùy thuộc vào rủi ro đối với sản phẩm)	hàng quý đến hàng năm		hàng năm	–	–
D	Phụ lục 1 Hướng dẫn GMP của EU	Phòng “đang hoạt động”: hàng tháng	hàng tháng		không xác định	không xác định	không xác định
C		Phòng “đang hoạt động”: hàng ngày đến hai tuần một lần (tùy thuộc vào sự xuất hiện của sản phẩm)Phòng “nghỉ ngơi”: hàng tuần, nếu không thể thực hiện phép đo trong phòng được vận hành trong vòng một tuần (không sử dụng)	Bàn, tường, sàn: hàng tuần đến hàng tháng (tùy theo nhu cầu sử dụng)		không xác định	không xác định	không xác định
A, B		Dựa trên lô khi kết thúc sản xuất hoặc trong quá trình sử dụng, nếu điều này không dẫn đến tăng rủi ro khi đo lường	Bảng, tường: dựa trên lô khi kết thúc sản xuất hoặc trong quá trình sử dụng, nếu điều này không dẫn đến tăng rủi ro khi đo lường. Tầng: hàng tuần đến hàng tháng (tùy thuộc vào sử dụng phòng)		Dựa trên lô khi kết thúc sản xuất	hàng tháng	hàng tháng
		Vi khuẩn không khí	Bề mặt		Tay	Cánh tay	Mũ trùm đầu / mặt nạ

Phương pháp thẩm định phòng sạch

Kiểm tra liên hệ trực tiếp

Thử nghiệm tiếp xúc trực tiếp thường được sử dụng cho các bề mặt, với sự trợ giúp của các tấm RODAC (tương ứng với diện tích 25 cm²).

Chúng bao gồm một môi trường nuôi cấy thạch lồi. Tấm được ép vào khu vực cần lấy mẫu trong khoảng 5 giây với áp suất trung bình (không lật!) Và ngay lập tức được niêm phong và dán nhãn.

Vì màng của môi trường nuôi cấy luôn còn trên bề mặt, nên sau đó phải làm sạch nó bằng 70% isopropanol.

Các bề mặt cong có thể được lấy mẫu bằng các lá thạch dẻo. Môi trường nuôi cấy thường đã chứa các chất để khử hoạt tính chất khử trùng, do đó số lượng vi sinh vật không bị ảnh hưởng tiêu cực bởi dư lượng chất khử trùng.

 Đo vi khuẩn trong không khí

Việc đo vi khuẩn trong không khí có thể được chia thành các quy trình thụ động và chủ động. Việc thu thập thụ động các vi sinh vật trong không khí được thực hiện thông qua các đĩa lắng (với đĩa Petri chứa đầy môi trường nuôi cấy).

Mức độ thích hợp của việc xác định như vậy là rất hạn chế, vì nó chỉ phản ánh một phần nhỏ của tải trọng hạt vi sinh vật có thể có trong không khí (phụ thuộc vào tốc độ dòng chảy, kích thước hạt, các mối quan hệ).

Tuy nhiên, nó được triển khai theo Hướng dẫn GMP của EU. Bộ thu vi khuẩn tích cực được sử dụng với các quy trình khác nhau, ví dụ bộ thu RCS.

Các thiết bị dùng để lấy mẫu phải được hiệu chuẩn. Các thông số của thiết bị, chẳng hạn như tốc độ và thời gian hút, phải được tuân thủ chính xác để đạt được kết quả tái lập. Tùy thuộc vào yêu cầu, các phép đo được thực hiện khi nghỉ ngơi hoặc hoạt động.

Yêu cầu cơ bản đối với tất cả các quy trình lấy mẫu là chúng ảnh hưởng đến môi trường càng ít càng tốt.

Không cần phải nói rằng các dụng cụ đo lường và người thu thập mẫu phải được thực hiện các biện pháp vệ sinh tương tự như các thiết bị hoặc dụng cụ được sử dụng để sản xuất. Các phương pháp xác định được sử dụng để giám sát, giống như các phương pháp khác trong kiểm tra chất lượng vi sinh, phải được xác nhận hoặc các dụng cụ đo (máy đếm vi khuẩn trong không khí, máy đếm hạt) phải được hiệu chuẩn. Tuyên bố về phương pháp được sử dụng rất quan trọng đối với việc đánh giá kết quả, vì kết quả trong khu vực vi sinh cho thấy sự khác biệt mạnh mẽ giữa các phương pháp riêng lẻ.

Khu vực điều tra khi thẩm định phòng sạch

Các yếu tố ảnh hưởng có thể có liên quan đến sự ô nhiễm được điều tra.

Các khu vực điều tra

Bề mặt

Điều này bao gồm các bề mặt tiếp xúc với sản phẩm và các phòng và cơ sở vật chất theo nghĩa rộng hơn. Bạn cũng nên xem xét các khu vực giáp ranh, ngoài các phòng sản xuất thực tế. Bằng cách này, có thể xác định trước sự suy thoái với các tác động có thể xảy ra đối với các khu vực quan trọng.

Không khí

Tạp chất sinh học và số lượng hạt của không khí được kiểm tra theo tiêu chuẩn. Tốc độ dòng chảy, hướng dòng chảy và chênh lệch áp suất cũng được quan tâm đối với sản xuất vô trùng. (Xem Điều hòa thông gió (HVAC).)

Chất tẩy rửa và chất khử trùng

Chúng phải được kiểm tra thường xuyên xem có bị nhiễm vi sinh vật hay không để phát hiện ra sự phát triển của các chủng kháng thuốc. Theo Phụ lục 1 của Hướng dẫn GMP EU, chất khử trùng được sử dụng trong sản xuất thuốc vô trùng phải được vô trùng tại thời điểm áp dụng. Nên điều tra các mẫu được lấy trực tiếp tại điểm ứng dụng, ví dụ như từ hệ thống phân phối. Đối với các sản phẩm vô trùng, các dung dịch pha loãng để sử dụng phải được kiểm tra vi sinh mỗi tháng một lần và cũng theo tần suất thay đổi chất khử trùng. Cần chú ý đến thời gian ủ kéo dài, vì có thể có các sinh vật gây hại.

Nhân viên

Để sản xuất thuốc vô trùng, các thông số kỹ thuật chính xác được thực hiện liên quan đến việc kiểm tra nhân sự (tùy thuộc vào cấp độ sạch). Quần áo phòng sạch nên được thay sau khi lấy mẫu, vì cặn thạch từ các đĩa tiếp xúc luôn dính vào vải và không thể loại bỏ một cách chắc chắn bằng chất khử trùng. Kiểm tra số lượng vi sinh vật trên tay cho phép rút ra kết luận về việc tuân thủ các quy định vệ sinh tay.

Tiện ích

Các tiện ích như nước và khí xử lý (ví dụ: nitơ, khí nén tiếp xúc với sản phẩm). Những điều này phải được xem xét thường xuyên.

Đánh giá Báo cáo

Đánh giá được tổng hợp sau khi nhận được tất cả các giá trị đo lường riêng lẻ. Nó được tóm tắt trong một báo cáo. Báo cáo này phải chứa các thông tin sau (xem hình 11.E-8).

Báo cáo

Nội dung của báo cáo lấy mẫu

Loại mẫu Phương pháp kiểm tra Phương pháp lấy mẫu, dụng cụ hỗ trợ lấy mẫu Điểm lấy mẫu Trạng thái (đang hoạt động / ở trạng thái nghỉ) Số người trong phòng tại thời điểm lấy mẫu (trong phòng sạch) Thời gian lấy mẫu Thời gian lấy mẫu Ngày kiểm tra Điều kiện ủ bệnh Sai lệch, tính năng đặc biệt Kết quả Người biên dịch báo cáo

Phân tích xu hướng

Các phân tích xu hướng cũng nên được thực hiện như một phần của quá trình giám sát (Hướng dẫn GMP của EU). Những điều này giúp bạn có thể xác định các sai lệch so với trạng thái và xu hướng thông thường ngay cả trước khi vượt quá giới hạn cảnh báo và hành động.

Các biện pháp khi vượt quá giới hạn

Nếu vượt quá một giới hạn, cần tiến hành xác định vi sinh vật. Loại sinh vật có thể giúp bạn đưa ra kết luận về nguồn gốc của sự ô nhiễm, vì có một hệ vi sinh vật điển hình cho nước, không khí và con người.

Chất tẩy rửa và chất khử trùng (dung dịch pha loãng và đậm đặc) cũng phải luôn được kiểm tra xem có thể bị nhiễm bẩn hay không. Trong các khu vực vô trùng, dữ liệu giám sát hàng ngày được tính đến tại thời điểm xuất xưởng lô.

Kết quả giám sát cũng có thể dẫn đến những thay đổi trong quá trình làm sạch hoặc khử trùng.

Kết quả của những thay đổi trong các lĩnh vực khác (ví dụ như các biện pháp tái cơ cấu, thiết bị vận chuyển bị lỗi, v.v.) chỉ trở nên rõ ràng thông qua giám sát, đặc biệt là trong lĩnh vực môi trường ngay xung quanh các khu vực sản xuất thực tế.

Điều này có nghĩa là số lượng hoặc tần suất các mẫu được thực hiện trong tương lai sẽ tăng lên.

Nếu vượt quá tải trọng hạt, có thể cần thay đổi cơ sở vật chất, mô hình dòng khí và chuẩn bị không khí. (Xem Nguyên tắc thiết kế và lập kế hoạch hệ thống thông gió điều hòa không khí.)

Bản tóm tắt Giám sát cung cấp thông tin về tình trạng vệ sinh thực tế và do đó về sự thành công của các biện pháp làm sạch và khử trùng. Bề mặt, con người, không khí, tiện ích và chất tẩy rửa và chất khử trùng đều được kiểm tra. Các giới hạn cảnh báo và hành động được thiết lập, cũng như các biện pháp được thực hiện nếu chúng bị vượt quá. Các phương pháp giám sát phải được mô tả chính xác. Xem thêm: Thẩm định hệ thống HVAC nhà máy thuốc tiêm vô trùng