Quy trình sản xuất tiêm đông khô vô trùng dược phẩm

Quy trình sản xuất tiêm đông khô vô trùng

Ở đây bạn sẽ tìm thấy câu trả lời cho những câu hỏi sau:

• Nguyên liệu ban đầu dự kiến ​​phải đáp ứng những yêu cầu nào?
• Làm thế nào bạn có thể đảm bảo tuân thủ công thức?
• Sản phẩm phải được sản xuất ở cấp độ sạch nào?
• Làm thế nào và bằng những phương tiện nào để đạt được độ tinh khiết của vi sinh vật và độ tinh khiết của một dung dịch?
• Các bước hoặc kiểm soát công việc được ghi lại như thế nào và ở đâu?
• Đánh giá cuối cùng của việc chuẩn bị giải pháp được thực hiện như thế nào và bởi ai?

Nguyên liệu ban đầu sản xuất tiêm đông khô

Một dung dịch là một chất lỏng trong suốt. Nó chứa các thành phần dược phẩm hoạt tính và tá dược, được hòa tan trong dung môi. Các chất hòa tan có thể tồn tại ở một số dạng khác nhau:

• Sự phân tán ion: dung dịch chứa các ion như trong dung dịch ion.
• Phân tán phân tử: dung dịch chứa các phân tử, như trong dung dịch không ion (kích thước hạt 10-8 cm).

Đặc điểm quan trọng của dung dịch là các chất hòa tan được trở lại trạng thái ban đầu khi loại bỏ dung môi. EU-GMP-Guideline không xác định bất kỳ giá trị nào về độ tinh khiết của vi sinh vật , nhưng yêu cầu rằng dung dịch phải “chứa tối thiểu tạp chất vi sinh vật”. USP yêu cầu thực hiện các biện pháp phòng ngừa cần thiết để giảm tạp chất sinh học xuống mức thấp có thể chấp nhận được trước khi khử trùng. Đối với chất rắn, giá trị 100 CFU /g là tiêu chuẩn thực hành để sản xuất dung môi với quá trình lọc và khử trùng tiệt trùng tiếp theo. Trong quá trình chế biến vô trùng, phải sử dụng các nguyên liệu ban đầu đã được lọc tiệt trùng hoặc đã được lọc vô trùng. Các dung môi phổ biến nhất được sử dụng trong sản xuất dược phẩm là:

• Nước tinh khiết và nước pha tiêm (WFI)
• Rượu bia
• Dầu
• Hỗn hợp các dung môi khác nhau

Nước tinh khiết được sử dụng để làm sạch như nước rửa cho vật chứa và thiết bị sau khi sử dụng, và như nước rửa (lọc hạt 2 mm <10 mm) cho các vật chứa ngay lập tức, nước bồn ngâm và nước bắn trong quá trình rửa. Sau đó, rửa sạch lần cuối với WFI (xem chương 5.A Loại nước). Hoạt chất dược liệu có thể là nguyên liệu có nguồn gốc tự nhiên hoặc dược chất được sản xuất bằng công nghệ gen, phương pháp tổng hợp. Tá dược bao gồm tất cả các thành phần của chế phẩm cần thiết để cung cấp thành phần dược hoạt tính cho bệnh nhân theo cách có thể dung nạp được, phù hợp với dạng bào chế của nó. Theo Hướng dẫn EU-GMP, các thành phần dược hoạt tính, dung môi và tá dược đều được phân loại là nguyên liệu ban đầu.

Các phòng dùng để cân nguyên liệu sản xuất tiêm đông khô

Nói chung, vật liệu phải được cân ở những khu vực sạch sẽ để tránh làm thay đổi độ tinh khiết ban đầu của chúng. Chúng phải được cân ở những khu vực hoàn toàn riêng biệt theo các hoạt động sinh học của chúng (tủ hút riêng, kiểu luồng không khí và sự tích tụ của bụi) (xem chương 11.G Cân). Cấp D, C hoặc A là bắt buộc, tùy thuộc vào độ tinh khiết ban đầu (<100 CFU / g đến vô trùng). Các chất vô trùng được cân trong các vật chứa đã khử trùng (chẳng hạn như cốc) ở điều kiện cấp A (bàn sạch), và chuyển sang các vật chứa dung dịch ở mức độ sạch A. Ở đây, môi trường nền phải tuân theo độ sạch loại B. Do sự rơi vãi của các hạt (từ chất rắn) trong không khí và các tác động có thể xảy ra khác đối với con người, việc xử lý các chất này phải tuân theo các quy định an toàn chung. Khi cân các chất vô trùng, quần áo của nhân viên tuân theo mức độ sạch B và quần áo cũng cung cấp khả năng bảo vệ cá nhân. Ở mức độ sạch sẽ D, mặt nạ chống bụi / kính bảo hộ cũng có thể cần thiết để đáp ứng các yêu cầu an toàn. “Hộp cân” cũng có sẵn, có một cơ chế xả cụ thể gắn với sự cân bằng và áp suất âm liên quan đến cấp độ sạch xung quanh. Những thứ này có thể hữu ích để ngăn ngừa lây nhiễm chéo. Các chất sẽ được sử dụng được nêu rõ trong hướng dẫn chế biến. Nguyên liệu ban đầu được dán nhãn với tên chỉ định và số ID cụ thể của công ty, trong đó nêu chi tiết đặc điểm kỹ thuật bắt buộc của chất và thường là kết quả thử nghiệm hiện tại về việc phê duyệt sử dụng trong sản xuất sản phẩm thuốc. Chỉ các chất đã giải phóng nên được sử dụng để xử lý tiếp theo (xem chương 14.J Giải phóng hàng loạt).

12.C.1.2 Hướng dẫn chế biến (hướng dẫn sản xuất)

Hướng dẫn sản xuất đã được phê duyệt là bắt buộc đối với tất cả các sản phẩm và từng lô sản phẩm được sản xuất. Chúng được sử dụng để phát triển các hướng dẫn xử lý chứa các bước xử lý chi tiết phù hợp với thiết bị hiện có và các bước xử lý (xem chương 15.C Tài liệu về lô). Hệ thống tài liệu dựa trên CNTT và quy trình quản lý thay đổi (xem chương 19.C Kiểm soát thay đổi) được thiết kế để đảm bảo rằng các thông số kỹ thuật hiện hành chính xác luôn được biên soạn. Tài liệu phù hợp với GMP yêu cầu mỗi bước riêng lẻ trong quy trình sản xuất phải được ghi lại bằng văn bản, nếu có thể tại thời điểm diễn ra hoạt động, và được đánh giá và ký tắt bởi những người có trách nhiệm, ví dụ như trong quy trình người làm / người kiểm tra. “Doer” thêm tên viết tắt của họ để xác nhận việc xử lý và “Checker”

Trong quá trình chuẩn bị dung dịch, thiết bị được sử dụng có nghĩa là một số lượng lớn các bước xử lý diễn ra ở các vị trí khác nhau, sử dụng các thiết bị khác nhau, được thực hiện bởi những người khác nhau và vào những thời điểm khác nhau. Do đó, thực tế là xác định các hoạt động riêng lẻ này bằng số và lưu giữ tài liệu (ví dụ: hồ sơ về quá trình tiệt trùng bộ lọc trong nồi hấp, đánh giá người làm / người kiểm tra) tại vị trí mà hoạt động được thực hiện. Sau đó, chỉ ID số của hoạt động mới được nhập vào hướng dẫn xử lý, cùng với ngày tháng và tên viết tắt của nhân viên chịu trách nhiệm.

Cũng có thể hữu ích khi chia hướng dẫn xử lý theo cấu trúc thành các phần khác nhau và sau khi hoàn thành và được phê duyệt, hãy gửi các phần đã hoàn thành (mỗi phần có đánh số trang riêng biệt) đến các vị trí khác nhau liên quan đến quy trình hoặc thậm chí tạo chúng trên máy tính hệ thống tại mỗi địa điểm. Khi mỗi hoạt động được hoàn thành ở các địa điểm riêng biệt (ví dụ: cân, chuẩn bị máy móc, rửa thùng chứa, kiểm tra trong quá trình), các phần đã hoàn thành sẽ được kết hợp và tạo thành quy trình xử lý. Quy trình loại này đảm bảo rằng phần có liên quan của hướng dẫn xử lý luôn có sẵn ở đúng vị trí và vào đúng thời điểm.

12.C.1.3 Cân nguyên liệu ban đầu

Phần tiêu đề của mỗi phần được in hướng dẫn chế biến bao gồm ngày in, tên chế phẩm, số lượng hướng dẫn sản xuất áp dụng, số lô của lô, số lô chiết rót và ID cụ thể của công ty số theo dõi dược phẩm dựa trên việc sử dụng các thành phần và thùng chứa cuối cùng. Các số ID này cũng được sử dụng để giám sát kinh doanh và kế toán.

Ví dụ về dòng đầu tiên của hồ sơ cân, bắt đầu với chất đầu tiên theo thứ tự chúng được sử dụng trong lô, được thể hiện trong hình 12.C-1.

Một mẫu phải được lấy từ từng gói chất riêng biệt và kiểm tra danh tính. Kết quả phải được đính kèm vào biên bản cân trước khi chất này được xử lý thêm. Nếu cân ban đầu nhiều gói cùng một chất thì tất cả các kết quả phải được ghi lại. Phương pháp thử do đơn vị có trách nhiệm lựa chọn, miễn là nó được xác nhận hoặc là quy trình chuẩn của dược điển.

Chất có thể được cân trong các vật chứa được làm từ các vật liệu khác nhau (thép không gỉ, nhựa, thủy tinh, túi nhựa, v.v.) đã được làm sạch bằng quy trình đã được xác nhận hoặc vật liệu có cấp độ sạch đã biết (túi nhựa). Tất cả các chất đã cân được dán nhãn để chỉ ra ứng dụng của chúng (tên chất, số lượng, để điều chế XY, lô Z, v.v.). Các thùng chứa riêng lẻ phải được đậy kín và chắc chắn, và tất cả các thùng chứa cho một lô phải được bảo quản cùng nhau.

12.C.2 Lô giải pháp

Theo hướng dẫn xử lý đối với lô (thực hiện ở cấp độ sạch D hoặc C), cần kiểm soát trực quan cho từng bước để đảm bảo rằng các bước làm sạch và tiệt trùng cho các thiết bị và bộ lọc đã được thực hiện chính xác và việc ghi nhãn là chính xác. , và người chịu trách nhiệm kiểm soát sau đó nhập tên của họ vào trường được chỉ định. Các dung môi thường được đặt trước vào các bình phản ứng. Điều này được thực hiện dưới dạng một phép đo trọng lượng hoặc thể tích.

Mỗi thao tác (phù hợp với SOP được chỉ định) được xác nhận bằng chữ viết tắt của nhân viên trong hướng dẫn xử lý ngay sau khi nó được thực hiện và mọi bản in từ cân hoặc dụng cụ đo lường đều được đính kèm với hướng dẫn xử lý.

Phải được kiểm tra, giám sát và xác nhận bởi hai nhân viên (nguyên tắc người làm / người kiểm tra) Hình 12.C-2 cho thấy một ví dụ về cách cấu trúc tài liệu.

Một ngoại lệ là sản xuất số lượng lớn WFI, được sử dụng trong sản xuất các dấu ngoặc đơn và để tráng rửa thiết bị, thùng chứa và thùng chứa cuối cùng. Trong trường hợp này, việc tuân thủ đặc điểm kỹ thuật (xem chương 5.A Các loại nước) phải được chứng minh bằng cách giám sát tại nhà máy sản xuất WFI và điểm thu hồi. Thử nghiệm về sự hiện diện của nội độc tố trong WFI trong bình phản ứng, cho kết quả tương đối nhanh (giới hạn dư lượng đối với WFI <0,25 EU / ml), cũng đưa ra kết luận một phần về độ tinh khiết của bình.

Các bước tiếp theo trong quy trình sản xuất được liệt kê và xử lý theo cách tương tự. Vào cuối quá trình, giá trị mục tiêu cho lô theo công thức và giá trị thực tế được so sánh và được biểu thị bằng phần trăm năng suất. Lợi tức phải nằm trong phạm vi mục tiêu đã chỉ định trước đó. Nếu giá trị không nằm trong phạm vi này thì phải đưa ra lời giải thích hợp lý cho độ lệch (xem hình 12.C-3).

Chất rắn phải được thêm vào bình phản ứng với lượng bụi ít nhất có thể (xả thêm để loại trừ nhiễm bẩn chéo). Công nghệ hấp thụ chất rắn nên luôn được ưu tiên nếu đặc tính dòng chảy của chất và đường kính của các đường ống trong thùng chứa cho phép.

Khi vận chuyển các dung dịch qua đường ống , do có thể xảy ra sự cố bịt kín và rơi vãi hạt, không nên sử dụng máy bơm mà nên sử dụng khí nén hoặc nitơ đã lọc để thay thế.

SOP để sản xuất giải pháp không chỉ mô tả các hoạt động và hoạt động liên tiếp mà còn phải yêu cầu kiểm tra các bước trước đó đối với thiết bị và phụ kiện. Mọi dị thường và bất thường phải được ghi lại và thảo luận.

Trong việc chuẩn bị dung dịch, độ tin cậy của việc chuẩn bị, ghi nhãn và hoạt động tốt của tất cả các thiết bị và dụng cụ cần thiết là đặc biệt quan trọng. Trong trường hợp trục trặc, các thiết bị thay thế phải có sẵn đã được làm sạch và tiệt trùng. Kinh nghiệm cho thấy rằng thời gian cần thiết để xảy ra lỗi kiểu này trong quy trình là khoảng ba giờ. Nếu điều này xảy ra, dòng quy trình của lô đã lên lịch không tương ứng với lịch thời gian đã định, và do đó yêu cầu báo cáo “độ lệch thủ tục” (xem chương 11.K Độ lệch).

Nếu các giá trị mong đợi từ hướng dẫn sản xuất (hướng dẫn chế biến) không được đáp ứng hoặc, ví dụ, mất năng suất, điều này dẫn đến kết quả OOS (xem chương 14.H Kết quả ngoài thông số kỹ thuật). Điều này có thể được kết hợp với các kiểm tra đặc biệt để cung cấp bằng chứng rằng chất lượng của chế phẩm không bị suy giảm. Nó cũng khởi đầu cho việc loại bỏ lâu dài nguyên nhân của sự thất bại và đào tạo nhân sự.

Do đó, việc chú ý đến từng chi tiết trong giai đoạn đầu của quy trình sản xuất có thể có ảnh hưởng quyết định đến độ tin cậy của quy trình. Tất nhiên, điều này có nghĩa là những người quản lý có trách nhiệm phải luôn có mặt tại thời điểm này và đóng góp vào giải pháp vấn đề. Hình 12.C-4 liệt kê một số ví dụ về các điểm yếu có thể dẫn đến kết quả OOS.

Lấy mẫu là một trường hợp đặc biệt. Ở đây, vấn đề không chỉ nằm ở chỗ, nếu không quan tâm và chú ý đầy đủ đến tất cả các điểm (xem chương 14.A Lấy mẫu), một kết quả không chính xác được tạo ra và sau đó được sửa lại khi lặp lại, nhưng ý nghĩa của bất kỳ kết quả nào cũng bị ảnh hưởng. Điều này có nghĩa là đối với mỗi mẫu tiếp theo được lấy từ một lô khác, có thể nảy sinh nghi ngờ về độ chính xác của các giá trị tìm được. Bất kỳ biện pháp nào được thực hiện sau đó đều không chính xác; dữ liệu phòng thí nghiệm được đưa vào nghi ngờ và thời gian được dành để tìm kiếm các lỗi không tồn tại. Do đó, mô tả phương pháp để lấy mẫu và việc tuân thủ phương pháp là điều quan trọng hàng đầu. Ví dụ, trình tự hoạt động của van cần được mô tả. Nếu các van được mở để lấy mẫu, một lượng xác định phải được thu thập như một lần chạy sơ bộ (trong một thùng chứa riêng). Sau đó – mà không cần di chuyển van, chưa nói đến việc đóng và mở lại – lượng mẫu thực tế đã được lấp đầy trong hộp chứa mẫu. Điều này ngăn chặn việc rửa sạch các khoảng trống trong đường ống / van và tạo ra các kết quả sai.

Hình 12.C-5 đến hình 12.C-7 liệt kê các quy trình liên quan đến việc chuẩn bị dung dịch theo thứ tự thời gian cho các sản phẩm có và không có khử trùng lần cuối.

Quy trình thực tế để chuẩn bị các dung dịch (độ sạch D) có thể được khử trùng trong vật chứa cuối cùng

• Kiểm tra để đảm bảo rằng tất cả các thiết bị cần thiết (thiết bị đo lường và thử nghiệm), thùng chứa và nguyên liệu ban đầu luôn sẵn có và phù hợp.
• Cung cấp dung môi, kiểm tra tất cả dữ liệu phòng thí nghiệm IPC
• Thêm nguyên liệu ban đầu trong khi đảm bảo tuân thủ trình tự và sự đầy đủ, nhiệt độ quy định được điều chỉnh và việc ghi nhãn hoặc đặt tên được xác nhận.
• Thời gian giải pháp và độ hòa tan hoàn toàn / dữ liệu phòng thí nghiệm IPC
• Nếu được yêu cầu, hãy thêm các chất hiệu chỉnh cho (pH, mật độ, hàm lượng, v.v.)
• Dữ liệu phòng thí nghiệm IPC
• Lọc bằng cách sử dụng sản phẩm / thiết bị lọc 0,22 mm được giám sát (hoặc 0,45 mm trong trường hợp đặc biệt) ở nhiệt độ quy định trong hộp lưu trữ phù hợp, được làm sạch và tiệt trùng / Kiểm tra tính toàn vẹn dữ liệu phòng thí nghiệm IPC của bộ lọc
• Tính toán lợi nhuận

Hình 12.C-6 Chuẩn bị một sản phẩm có thể được khử trùng trong vật chứa cuối cùng (cấp độ sạch D)

Quy trình thực tế để chuẩn bị các dung dịch không thể tiệt trùng trong vật chứa cuối cùng (cấp độ sạch C)

• Đặc biệt, kiểm tra tính toàn vẹn của gói phụ kiện đã được tiệt trùng.
• Tất cả các bề mặt tiếp xúc với sản phẩm phải được xử lý theo cách không tiếp xúc. Xung quanh các bề mặt này, chỉ sử dụng các dụng cụ đã được khử trùng (ví dụ, nhíp, v.v.) để làm chất bịt kín. Trong trường hợp tiếp xúc không kiểm soát được, phải thay thế linh kiện của thiết bị.
• Kiểm tra tính toàn vẹn của bộ lọc ở cấp độ sạch D trước khi khử trùng bộ lọc sản phẩm với kích thước lỗ 0,22 mm

Độ sạch C

• Kiểm tra để đảm bảo rằng tất cả các thiết bị cần thiết (thiết bị đo lường và thử nghiệm), thùng chứa và nguyên liệu ban đầu luôn sẵn có và phù hợp.
• Cung cấp dung môi, kiểm tra tất cả dữ liệu phòng thí nghiệm IPC
• Thêm nguyên liệu ban đầu mà vẫn đảm bảo tuân thủ trình tự và tính đầy đủ, nhiệt độ quy định được điều chỉnh và việc ghi nhãn hoặc chữ được xác nhận.
• Thời gian giải pháp và độ hòa tan hoàn toàn / dữ liệu phòng thí nghiệm IPC
• Nếu được yêu cầu, hãy thêm các chất hiệu chỉnh (đối với độ pH, mật độ, hàm lượng, v.v.)
• Dữ liệu phòng thí nghiệm IPC – bioburden

Độ sạch B

• Lọc từ vật chứa ở cấp độ sạch C, qua bộ lọc kích thước lỗ 0,22 mm, đã được thử nghiệm ở cấp độ sạch B, vào thùng chứa (quy trình ghép nối theo LF, cấp độ sạch A).
• Sau khi ngắt kết nối đường ống, kiểm tra tính toàn vẹn của bộ lọc (thông gió, phương tiện và bộ lọc sản phẩm)
• Tính toán lợi nhuận

12.C.3 Kiểm tra tạp chất sinh học

Vì, khi sản xuất một dung dịch, tất cả các bề mặt, nguyên liệu ban đầu, không khí xung quanh và các phương tiện khác (nitơ, khí nén), cũng như tất cả nhân viên đều có thể là nguồn ô nhiễm vi sinh, tải lượng vi sinh của sản phẩm phải được biết trước khi áp dụng các phương pháp khử trùng tiêu chuẩn. Điều này cho phép bạn đảm bảo độ tin cậy của quy trình. Cần có SAL (Mức đảm bảo vô trùng) từ 10-6, có nghĩa là các điều kiện khử trùng đạt được mức giảm vi sinh vật, trong đó chỉ có tối đa một trong một triệu vật thể là không vô trùng.

Đối với các sản phẩm có thể tiệt trùng trong vật chứa cuối cùng, số lượng vi sinh vật được xác định bằng cách sử dụng phương pháp lọc màng với lượng chứa trong vật chứa chính, hoặc 50 ml mỗi vật chứa như một phép xác định kép. Giới hạn thường là 100 CFU / ml (CFU = đơn vị hình thành khuẩn lạc), như trường hợp nước tinh khiết. Không có đặc điểm kỹ thuật ràng buộc.

Sản phẩm được xử lý vô trùng được kiểm tra hàng loạt. Trong trường hợp này, giới hạn dư lượng là 10 CFU / 100 ml (phù hợp với CPM / QWP / 486/95).

Việc sử dụng dung dịch rửa hoặc dung dịch đệm trong hoặc sau khi lọc mẫu (để loại bỏ ảnh hưởng của nguyên liệu ban đầu đến sự phát triển của vi sinh vật) phải được xác nhận và đưa vào SOP để thử nghiệm tạp chất sinh học. Điều này cần mô tả, ví dụ, sau khi lọc dung dịch mẫu để kiểm tra tạp chất sinh học qua bộ lọc màng có kích thước lỗ 0,45 mm, bộ lọc phải được rửa, ví dụ, với 3 x 100 ml dung dịch đệm natri clorua pepton pH 7,0 . Quy trình rửa cũng cần được xác nhận cho từng sản phẩm cụ thể. Sau đó, bộ lọc màng phải được lấy ra khỏi giá đỡ bộ lọc (tất cả đều được thực hiện ở cấp độ sạch A, Bàn làm sạch) và đặt trên môi trường nuôi cấy Agar để ủ. Thạch peptone đậu nành casein được sử dụng làm môi trường nuôi cấy (cho vi khuẩn) và thạch Sabouraud dùng cho nấm mốc.

Nếu vượt quá giới hạn, cần thực hiện lọc thêm. Vì kết quả không có sẵn cho đến vài ngày sau, độ tin cậy của quy trình có thể được tính toán dựa trên số lượng lô, bề mặt bộ lọc, số lượng vi sinh vật ban đầu và tỷ lệ phân tách đã được xác nhận (do nhà sản xuất bộ lọc thực hiện đối với các loài vi trùng khác nhau) (SAL 10-6 ) (xem chương 12.F Khử trùng bằng hơi nước).

12.C.4 Lọc vô trùng

Lọc vô trùng là quá trình tách tất cả các vi sinh vật, ngoại trừ vi rút, ra khỏi chất lỏng. Một bộ lọc vô trùng phải chặn tất cả các vi sinh vật trong dòng chất lỏng mà không ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm.

12.C.4.1 Lịch sử

Kể từ khi bắt đầu sản xuất công nghiệp các sản phẩm thuốc vào khoảng năm 1900, ba phương pháp lọc chính đã được theo đuổi: sứ, xenlulo, bộ lọc amiăng, và từ năm 1930, bộ lọc màng.

Sau bộ lọc sứ, bộ lọc amiăng xenlulo (Seitz EK) là phổ biến nhất cho đến giữa những năm 1970. Sự hợp tác giữa các nhà sản xuất bộ lọc và các nhà sản xuất dược phẩm đã giúp loại bỏ tất cả các nhược điểm của thế hệ bộ lọc màng đầu tiên, so với bộ lọc xenlulo-amiăng và sứ. Cho đến cuối những năm 1960, kích thước lỗ 0,45 mm đủ tiêu chuẩn làm “bộ lọc khử trùng”.

Các bộ lọc này đã đủ tiêu chuẩn sử dụng vi sinh vật (Serratia marcescens) có kích thước 0,6 x 1 mm, tại thời điểm đó là vi khuẩn tiêu chuẩn trong phân tích nước và màng. Bằng chứng cho thấy vi sinh vật này thỉnh thoảng xuyên qua màng với mức thử nghiệm 10 4 đến 10 6 trên cm 2 , kích thước lỗ 0,22 mm, để giữ lại hiệu quả của Pseudomonas diminuta / Brevundimonas diminuta 0,3 x 0,6 đến 0,8 mm (Mỹ Loại Bộ sưu tập Văn hóa (ATCC) là mẫu cấy số 19146), đã trở thành tiêu chuẩn để đánh giá chất lượng của các bộ lọc khử trùng.

12.C.4.2 Phương thức hoạt động

Nói chung, người ta cho rằng hiệu quả lọc tương tự như chức năng của sàng. Tùy thuộc vào kích thước của chúng, vi sinh vật không đi qua các lỗ rỗng mà thay vào đó tập trung trên bề mặt. Đây là lý do quan trọng nhất, nhưng không phải là lý do duy nhất tại sao lọc hoạt động. Điều này áp dụng cho các hạt rắn hình học. Các hạt nhỏ hơn và vi sinh vật bị giữ lại trong các lỗ rỗng do lực hấp phụ, phụ thuộc vào sự chênh lệch áp suất, tốc độ dòng chảy, số lượng các hạt, sức căng bề mặt và mức độ ion hóa. Sự chênh lệch áp suất là đặc biệt quan trọng, vì điều này không được dẫn đến sự biến dạng của vi sinh vật. Nếu vi sinh vật bị biến dạng, nó có thể có khả năng đi qua các lỗ và có thể bị đẩy qua.

Để có xác suất giảm tạp chất sinh học, các yếu tố sau phải được tính đến:

• Số lượng các phần tử (kể cả vi sinh vật) càng lớn thì số lượng các phần tử không được giữ lại càng lớn. Điều này có nghĩa là rác sinh học có ảnh hưởng đáng kể đến hiệu quả của quá trình lọc. Do đó, vi sinh vật tạp nhiễm rõ ràng phải được giữ ở mức thấp nhất có thể. Sự khác biệt của các loài mầm trong quá trình theo dõi là rất quan trọng để xác định kích thước của các sinh vật. Dữ liệu từ giám sát định kỳ (xem chương 12.G Giám sát vi sinh) cung cấp một bức tranh rõ ràng về những sinh vật nào hiện diện, áp suất lọc nào là cần thiết và liệu có thể xảy ra hiện tượng trượt giá của vi sinh vật hay không.
• Sự chênh lệch áp suất càng thấp thì khả năng phân ly của vi sinh vật càng lớn.
• Thời gian cư trú của sinh vật trong lỗ càng lâu thì khả năng lưu giữ của sinh vật trong bộ lọc càng đáng tin cậy.

12.C.4.3 Vật liệu, thiết kế và đặc tính

Bộ lọc vô trùng được định nghĩa là bộ lọc có khả năng giữ lại 10 7 CFU của Brevundimonas diminuta ATCC 19146 / cm 2 bề mặt bộ lọc trong các điều kiện quy định. Vì việc phân loại bộ lọc vô trùng được xác định bởi kích thước lỗ (giá trị kiểm tra tính toàn vẹn), điều này đã thay thế tỷ lệ lưu giữ vi khuẩn trong các quy trình sản xuất. Một bộ lọc được phân loại là “bộ lọc vô trùng” với kích thước lỗ 0,22 mm. Các bộ lọc có chiều rộng lỗ lớn hơn chỉ đơn giản là các bộ lọc màng có kích thước khác nhau (ví dụ: 0,5 mm / 1,0 mm / 1,2 mm, v.v.). Do các ảnh hưởng đến hiệu quả của bộ lọc như đã mô tả ở trên (xem chương 12.C.4.2 Phương thức hoạt động), tùy thuộc vào sản phẩm nên chọn bộ lọc thích hợp.

Vật liệu được sử dụng bao gồm cellulose ester, nylon, polyester, polytetrafluoroethylene, polyvinylfluoride, polycarbonate, polypropylene, polysulfone và polyethersulfone. Ngoài ra, các màng kỵ nước hoặc ưa nước được sử dụng.

Tương tự như sự đa dạng của các khả năng kỹ thuật, vỏ bộ lọc và giá đỡ, thiết kế của các bộ lọc cũng rất đa dạng: Bộ lọc đĩa, bộ lọc nến và hộp mực. Các hộp mực do nhà sản xuất cung cấp và là các lớp lọc màng (0,2 mm, 0,45 mm, 1,2 mm, v.v.) được bọc trước trong vỏ bằng polypropylene, được lắp đặt và sử dụng trong đường ống sau khi khử trùng. Với máy lọc đĩa, bản thân người sử dụng phải lắp các lớp màng lọc. Điều này cũng áp dụng cho các bộ lọc nến phải được lắp trong vỏ bộ lọc (ví dụ, các bộ lọc của Sartorius và Pall).

Điều quan trọng cần lưu ý là có thể giải phóng các chất chiết xuất từ ​​vật liệu lọc, có thể tiếp cận với sản phẩm. Cần có các phương pháp phân tích và các nghiên cứu thích hợp được thực hiện tùy thuộc vào ứng dụng của bộ lọc.

Điều quan trọng là phải theo dõi khả năng hấp phụ của các thành phần dược hoạt tính từ vật liệu màng, điều này có thể gây ra những thay đổi đối với sản phẩm.

12.C.4.4 Kiểm tra tính toàn vẹn của bộ lọc

Các nhà sản xuất bộ lọc thực hiện một thử nghiệm thách thức để chứng minh phân loại là bộ lọc vô trùng và, tùy thuộc vào thỏa thuận, cung cấp giấy chứng nhận, số FDA và tài liệu chi tiết cùng với bộ lọc.

Người dùng cũng có nghĩa vụ xác nhận quá trình lọc vô trùng với sản phẩm. Việc xác nhận có thể được xử lý cùng với nhà sản xuất bộ lọc.

Đối với kiểm tra tính toàn vẹn, cho phép kiểm tra thủ công hoặc tự động. Các thử nghiệm này phải được xác nhận. Các nhà sản xuất bộ lọc cũng thường phát triển các thiết bị kiểm tra riêng cho bộ lọc của họ.

Có một số thử nghiệm có thể được sử dụng để kiểm tra các đặc tính và hoạt động chính xác của bộ lọc màng:

• Kiểm tra điểm bong bóng
• Kiểm tra dòng chảy khuếch tán / dòng chuyển tiếp
• Kiểm tra giữ áp suất / phân rã

Thử nghiệm giữ / phân rã áp suất thường được sử dụng là một phương pháp gián tiếp của thử nghiệm dòng chảy thuận. Phép thử này cung cấp phép đo định lượng tổng của khí thử nghiệm được khuếch tán qua màng và dòng chảy qua mỗi lỗ hở.

Bố trí thiết bị kiểm tra :

Áp suất-khí – Van (để tách) – Bộ ghi áp suất / thời gian (mbar / s) – Bộ lọc -Phòng khí quyển.

Trong phương pháp này, vỏ bộ lọc được đặt dưới một áp suất nhất định và sau đó tách ra khỏi hệ thống điều áp.

Khí nén chảy qua màng được đo định lượng là độ giảm áp suất tính bằng mbar / 180 s. Thử nghiệm giữ / phân rã áp suất đo khí khuếch tán (không khí hoặc nitơ) qua tất cả các lỗ xốp ẩm và dòng khí đi qua các lỗ rỗng lớn hơn, không ẩm, khi một áp suất khí cụ thể được áp dụng cho một bộ lọc ẩm. Độ giảm áp suất được đo ở phía dòng vào sau khi ngắt nguồn cung cấp khí. Sự giảm áp suất là một chức năng của dòng khí qua bộ lọc và thể tích của hệ thống lọc ở phía dòng vào. Thử nghiệm cũng kiểm tra tính toàn vẹn của toàn bộ lắp ráp, bao gồm cả các con dấu. Do đó, điều quan trọng là phải loại bỏ các con dấu bị lỗi để kết luận rằng chắc chắn có vấn đề với tính toàn vẹn của bộ lọc.

Nếu sự thay đổi áp suất thấp hơn giá trị lớn nhất cho phép, bộ lọc đã vượt qua thử nghiệm về tính toàn vẹn vật lý. Nếu áp suất giảm đạt hoặc vượt quá giá trị lớn nhất, bộ lọc bị lỗi. Các cuộc điều tra về các quá trình chuẩn bị của bộ lọc phải được giới thiệu. Dung dịch được lọc qua bộ lọc này phải trải qua quá trình lọc lại (hoặc một biện pháp khác).

12.C.4.5 Thực hiện lọc vô trùng

Khi thực hiện lọc vô trùng dung dịch, nên sử dụng danh sách kiểm tra (hoặc danh sách có trong SOP) của tất cả các thành phần bắt buộc của thiết bị và phụ kiện, để đảm bảo rằng không có bước nào bị bỏ sót. Tất cả các lỗ hở trên thiết bị và phụ kiện phải được đậy bằng giấy tiệt trùng và được cố định bằng dải chỉ thị sinh học. Tất cả các thành phần phải được dán nhãn với số lô. và sản phẩm thuốc. Chiều rộng lỗ và loại của tất cả các bộ lọc cũng phải được chỉ định.

Tất cả các bộ phận và thiết bị (xem hình 12.C-8) đã được làm sạch và tiệt trùng theo SOP.

Hình 12.C-8 Các thành phần và thiết bị để lọc vô trùng

Thiết bị lọc vô trùng ở độ sạch B:
Đường ống dẫn / ống nối phù hợp + con dấu từ thùng chứa đến bộ lọc Seal + bộ lọc có chứa màng lọc và niêm phong Nếu có, van bật / tắt và các miếng đệm dự phòng Lưu trữ / làm đầy thùng chứa Nhíp tiệt trùng và găng tay Vải khử trùng và khử trùng

Quá trình lắp ráp phải được thực hiện từ cấp sạch hơn B đến cấp C.

Tất cả các bộ phận phụ kiện được tháo ra khỏi thiết bị tiệt trùng (ví dụ, nồi hấp tiệt trùng chuyển từ cấp độ sạch D / C đến cấp độ sạch B) phải được kiểm tra để đảm bảo tính nguyên vẹn của niêm phong và bao bì tiệt trùng, đồng thời được vận chuyển cùng nhau đến nơi sử dụng.

Khi làm việc theo LF , phải luôn lưu ý những điều sau:

• Các can thiệp cần thiết theo LF chỉ được phép sau khi khử trùng tay đeo găng.
• Công việc phải luôn được thực hiện từ bên dưới các bề mặt thoáng tiếp xúc với luồng không khí
• Bất cứ khi nào có thể, hãy sử dụng nhíp hoặc các dụng cụ khác (sử dụng các dụng cụ và dụng cụ nhỏ để không làm ảnh hưởng đến LF).

Cụm bộ lọc được ghép lại với nhau như mô tả trong hình 12.C-9.

Hình 12. Cụm bộ lọc C-9

Lắp ráp bộ lọc

Sau khi khử trùng, kết nối bộ lọc với vòi hỗ trợ của vật chứa dưới LF, cấp độ sạch A Trước khi đặt các bộ phận bên dưới LF, hãy khử trùng các đồ vật tại những điểm mà chúng được chạm vào trong quá trình vận chuyển (xử lý) Nới lỏng các dải chỉ thị sinh học, tháo ra và kiểm tra xem có bất kỳ sự thay đổi màu sắc nào không Chuẩn bị con dấu để lắp (mở bao bì của con dấu) Nhấc giấy khử trùng khỏi kết nối của hộp đựng Đặt con dấu (đã lấy ra khỏi bao bì tiệt trùng đã mở) trên đầu phun hỗ trợ Đặt bộ lọc lên niêm phong – đóng bằng kẹp an toàn (kẹp ba)

Nếu sử dụng thiết bị thủy tinh, kết nối cũng có thể được thực hiện bằng vật liệu ống và ô liu thủy tinh.

Kết nối vô trùng từ bộ lọc đến thùng chứa đã được thiết lập. Hộp chứa dung dịch đã lọc vô trùng hoặc được khử trùng cùng với bộ lọc không khí đã lắp ráp, hoặc bộ lọc này phải được gắn, như được mô tả cho bộ lọc vô trùng trong hình 12.C-9.

Trong các cơ sở CIP / SIP, việc làm sạch và tiệt trùng thiết bị dễ dàng hơn so với mô tả trong Hình 12.C-9, nhưng vẫn yêu cầu các bước lắp ráp mà ở đó phải tuân thủ cùng một mức độ chăm sóc.

Quá trình lọc vô trùng giống như mô tả trong hình 12.C-10.

Hình 12.C-10 Lọc vô trùng

Lọc vô trùng

Ống dẫn sản phẩm cho sản phẩm chưa lọc có thể được lắp ráp ở phía đầu vào của bộ lọc vô trùng ở độ sạch B, nhưng cũng phải được thực hiện theo LF. Bắt đầu từ cấp độ sạch B, đường ống đến cấp C hiện có thể được thiết lập (theo kích thước của đầu vào tường) và kết nối với thùng chứa lô. Bằng cách phủ nitơ đã lọc hoặc khí nén lên bình chứa, dung dịch được nén vào bộ lọc vô trùng (độ sạch B). Ví dụ, ở đây có thể sử dụng van thông gió ở phía “không sạch” của vỏ bộ lọc (để làm ngập trong vỏ) để lấy mẫu cho xét nghiệm tạp chất sinh học. Khi van thông gió được đóng lại, áp suất trong bộ lọc tăng lên và quá trình lọc vào thùng chứa (thùng chứa) bắt đầu. Việc quan sát áp suất lọc và thời gian lọc cho phép nhận biết sớm bất kỳ sai lệch và hỏng hóc nào trong quá trình.

Việc sử dụng nitơ làm khí nén tạo ra bầu không khí nitơ trong thùng chứa do nitơ hòa tan trong dung dịch. Nếu dung dịch vô trùng để lâu hơn, nó nên được phủ một cách chủ động bằng nitơ. Thời gian chờ trước khi điền phải được xác nhận và giới hạn.

Sau đó, bộ lọc vô trùng được lấy ra khỏi thùng chứa (xem hình 12.C-11).

Hình 12.C-11 Tháo bộ lọc vô trùng khỏi thùng chứa

Tháo bộ lọc vô trùng khỏi thùng bảo quản
Khi kết thúc quá trình lọc, đóng van trên thùng chứa. Nhấc bộ lọc, bao gồm cả con dấu, ra khỏi giá đỡ của thùng chứa. Che bề mặt bằng màng đã khử trùng.

Nếu bạn đang sử dụng thiết bị thủy tinh có ô liu và van thủy tinh, hãy làm theo quy trình tương tự nếu thích hợp. Bộ lọc được tháo ra khỏi đường ống đến cấp C và trải qua một bài kiểm tra tính toàn vẹn (xem chương 12.C.4.4 Kiểm tra tính toàn vẹn của bộ lọc).

Bản tóm tắt Chương này mô tả trình tự có hệ thống của các bước quy trình cần thiết và trình bày câu trả lời cho các câu hỏi được đặt ra ở phần đầu. Các hành vi và hoạt động chính của nhân sự liên quan đến hoạt động được lập kế hoạch và quy định được mô tả (giao diện người làm / người kiểm tra). Chương này cũng mô tả quy trình xử lý bất kỳ sai lệch nào so với các giá trị và quy trình quy định (OOS).