Thiết kế nhà máy sản xuất thuốc tiêm vô trùng. Các bước thực hiện các tiêu chuẩn cần áp dụng để đảm bảo độ vô trùng của sản phẩm thuốc tiêm.
Giới thiệu
Ở đây bạn sẽ tìm thấy câu trả lời cho những câu hỏi sau:
|
Sự vắng mặt của vi sinh vật sống là yêu cầu chính đối với một sản phẩm thuốc vô trùng. Điều này được định nghĩa là sự giảm số lượng vi sinh vật của sáu yếu tố log (10 -6 ). Ngoài sự vắng mặt của vi sinh vật, việc khử pyrogens và nội độc tố cũng được yêu cầu đối với nhiều sản phẩm.
Các định nghĩa về pyrogens và endotoxin
| Định nghĩa | |
|---|---|
| Pyrogens | Bất kỳ chất nào (hóa học, vi sinh) gây sốt khi dùng đường tiêm. Đã kiểm tra bằng cách sử dụng thử nghiệm trên thỏ. |
| Nội độc tố | Các thành phần của thành tế bào ở vi khuẩn gram âm gây sốt khi dùng đường tiêm. Được kiểm tra bằng xét nghiệm LAL (xét nghiệm Limulus Amebocyte Lysate). |
Thuốc tiêm (các sản phẩm được đưa vào máu) cũng được yêu cầu “không có các hạt nhìn thấy được”. Đối với các hạt không nhìn thấy, áp dụng các yêu cầu.
Yêu cầu đối với các hạt vô hình trong các chế phẩm để tiêm truyền hoặc tiêm
| Yêu cầu đối với các hạt vô hình trong các chế phẩm tiêm truyền hoặc tiêm | |
|---|---|
| Thể tích danh nghĩa> 100ml | Thể tích danh nghĩa £ 100 ml |
| Số lượng trung bình * của các hạt ³10 mm 25 P / ml | Số lượng trung bình * của các hạt ³ 10 mm, tối đa 6000 trên mỗi thùng chứa |
| Số lượng trung bình * của các hạt ³25 mm, tối đa 3 P / ml | Số lượng trung bình * của các hạt ³ 25 mm, tối đa 600 trên mỗi thùng chứa |
| * Số trung bình thu được từ ba phép đo bằng cách sử dụng quy trình thử nghiệm phong tỏa ánh sáng. | |
Thông thường, đây là những chất dạng nước được dùng qua đường tiêm (im hoặc iv dưới dạng tiêm hoặc truyền), hoặc thuốc mắt (thuốc nhãn khoa) để bôi lên nhãn cầu.
Các dược chất không bền trong dung dịch nước, hoặc không thể tồn tại trong quá trình xử lý nhiệt để khử trùng mà không bị hư hỏng, thường được làm đông khô và trộn lại với dung môi vô trùng trước khi sử dụng. Vì thử nghiệm độ vô trùng (xem chương 12. Thử nghiệm độ vô trùng) luôn phá hủy sản phẩm và do đó chỉ có thể được thực hiện trên các mẫu ngẫu nhiên, thử nghiệm này không cung cấp sự chắc chắn tuyệt đối rằng từng vật chứa riêng lẻ trong lô sản xuất là vô trùng.
Xác nhận các bước chế biến, đặc biệt là tiệt trùng, cùng với tài liệu lô chi tiết về các thông số sản xuất và tiệt trùng, là một trong những phương pháp đảm bảo tính vô trùng của toàn bộ lô sản phẩm. Do các yêu cầu cụ thể đối với việc sản xuất các sản phẩm vô trùng, kiến thức kỹ thuật, hành vi và đào tạo của các nhân viên có liên quan là những yếu tố then chốt để giảm thiểu ô nhiễm vi sinh vật, các hạt và chất gây cháy. Sản phẩm phải được sản xuất theo các phương pháp và quy trình đã được xác nhận bằng văn bản. Các khía cạnh chất lượng không được giới hạn ở bước sản xuất cuối cùng hoặc thử nghiệm sản phẩm cuối cùng.
Các sản phẩm thuốc vô trùng thường được sản xuất theo một trong hai quy trình khác nhau:
1. Sản xuất có khử trùng trong vật chứa cuối cùng (xem chương 12.A.1 Sản xuất các sản phẩm có thể được khử trùng trong vật chứa cuối cùng)
2. Xử lý vô trùng (xem chương 12.A.2 Xử lý vô trùng) Các bước xử lý quan trọng để đạt được mục đích cuối cùng là vô trùng là khử trùng và lọc vô trùng (xem chương 12.C.4 Lọc vô trùng). Tiệt trùng trong vật chứa cuối cùng là phương pháp được ưu tiên. Lọc vô trùng được xem xét nếu quy trình khử trùng bằng nhiệt sẽ phá hủy các đặc tính của sản phẩm thuốc.
Sản xuất các sản phẩm có thể tiệt trùng trong vật chứa cuối cùng
Tiệt trùng trong vật chứa cuối cùng nên được sử dụng nếu có thể. Tất cả các bước xử lý trong quá trình vận hành và môi trường tiệt trùng trong vật chứa cuối cùng phải được hướng tới mục tiêu cuối cùng là vô trùng bằng cách sử dụng các phương pháp khử trùng và các biện pháp để giảm vi sinh vật.
Điều này bao gồm nhu cầu thực hiện các hoạt động sản xuất theo lô / lọc trong một hệ thống khép kín ở cấp độ sạch D (EU-GMP-Guideline) và việc đổ đầy vật chứa cuối cùng ở cấp độ sạch C theo LF (Laminar Flow, cấp 100 Tiêu chuẩn Liên bang Hoa Kỳ) ).
Phụ lục 1 của Hướng dẫn EU-GMP cũng quy định như sau: “Trường hợp sản phẩm có nguy cơ nhiễm vi sinh vật cao hoặc bất thường, (ví dụ, vì sản phẩm hỗ trợ tích cực cho sự phát triển của vi sinh vật hoặc phải được giữ trong thời gian dài trước khi tiệt trùng hoặc nhất thiết không được chế biến chủ yếu trong các bình kín), khi đó việc chuẩn bị phải được thực hiện trong môi trường cấp C.
Điền vào các sản phẩm để khử trùng đầu cuối phải được thực hiện trong môi trường ít nhất là cấp C. “(xem hình 4). Ngoài các yêu cầu này, tải lượng vi sinh vật và nội độc tố (xem chương 12.C.3 Thử nghiệm vi sinh vật tạp nhiễm) của các thành phần hoạt chất và tá dược phải được xác định trước khi sản xuất và sau khi chiết rót từ vật chứa cuối cùng, trước khi khử trùng.
Tải trọng được xác định trong dung dịch và các chất có thể được sử dụng để tính toán trước xác suất khử trùng của chế phẩm và tải lượng nội độc tố còn lại, dựa trên hiệu quả của vi sinh vật và khử nội độc tố được xác định và đánh giá trong quá trình thẩm định chất lượng và xác nhận quy trình. Trong trường hợp đặc biệt, các hạt được loại bỏ khỏi chất lỏng như một phần của quá trình lọc tiệt trùng bằng cách sử dụng các lớp màng lọc có chiều rộng lỗ 0,22 m hoặc 0,45 m. Tiệt trùng bằng hơi nước bão hòa trong nồi hấp ở 121 ° C trong 15 phút là phương pháp được lựa chọn để đạt được sản phẩm nước vô trùng (PhEur.) (Xem chương 12.F Tiệt trùng bằng hơi nước). Phải đạt được SAL (Mức độ đảm bảo vô trùng) ít nhất 10 -6 . Điều này có nghĩa là xác suất tìm thấy một vật thể không vô trùng phải là một trên 1.000.000 đơn vị.
Xử lý vô trùng
Khi sản xuất một sản phẩm thuốc vô trùng không thể tiệt trùng trong vật chứa cuối cùng của nó, cần phải đặt ra những yêu cầu cao hơn về nhân sự, môi trường (xem hình 3) và thiết bị chế biến để loại trừ hoàn toàn khả năng nhiễm vi sinh vật.
Các cấp độ sạch để xử lý vô trùng
| Cấp độ sạch để xử lý vô trùng | |
|---|---|
| Sản xuất sản phẩm | Độ sạch C |
| Lọc Steril | Độ sạch B |
| Điền vào thùng chứa cuối cùng | Độ sạch A |
| Sản xuất các chế phẩm không lọc được | Độ sạch A |
Việc giám sát môi trường và nhân viên và nhân sự theo từng lô cụ thể, vi sinh và vi sinh vật được thực hiện (xem chương 12.G Giám sát vi sinh). Sự phù hợp của tất cả các bước xử lý được xác nhận hai lần mỗi năm bằng cách sử dụng chất độn nuôi cấy thạch dinh dưỡng để đảm bảo <0,1% vật thể không vô trùng (xem chương 12.E.5 Làm đầy môi trường nuôi cấy (Media Fill)).
Khu vực / cơ sở sản xuất
Các khu vực sạch để sản xuất các sản phẩm vô trùng được phân loại theo các đặc tính môi trường yêu cầu. Mỗi quy trình sản xuất phải đáp ứng cấp độ sạch thích hợp đối với môi trường trong quá trình xử lý, để giảm thiểu nguy cơ ô nhiễm vật liệu bởi vi sinh vật hoặc các hạt. Để đáp ứng các điều kiện trong quá trình, các khu vực phải được bố trí để đảm bảo có thể đạt được mức độ tinh khiết nhất định của không khí khi nghỉ ngơi.
Hiện công trình kỹ thuật đã được lắp đặt và sẵn sàng hoạt động, trong quá trình đó, công trình kỹ thuật đang được nhân viên vận hành. Nhân viên phải chỉ có thể tiếp cận các khu vực sạch sẽ thông qua các khóa không khí được đặt giữa cấp độ sạch và cấp độ tiếp theo (xem chương 12.B Khái niệm về khóa không khí). Chúng phải tương ứng với cấp độ sạch có liên quan và được thông gió bằng cách sử dụng các bộ lọc có mức hiệu quả thích hợp (xem chương 3.H Điều hòa thông gió bằng hệ thống sưởi (HVAC)). Điều này có nghĩa là tỷ lệ tách cục bộ của bộ lọc HEPA (bộ lọc Khí có hiệu suất cao) ít nhất phải là 99,97% và phải được lựa chọn và lắp theo tài liệu PIC PH 5/89 từ ngày 89 tháng 9 đến mức thích hợp cho độ sạch lớp.
| Độ sạch A | H14 | 99,995% | tỷ lệ phân tách (giá trị tích phân) |
| Độ sạch B | H14 | 99,995% | tỷ lệ phân tách (giá trị tích phân) |
| Độ sạch C | H13 | 99,95% | tỷ lệ phân tách (giá trị tích phân) |
| Độ sạch D | H11 | 95,00% | tỷ lệ phân tách (giá trị tích phân) |
Vật liệu phải vào phòng bằng các khóa vật liệu riêng biệt (xem chương 12.B.2 Khóa vật liệu). Các hoạt động khác nhau như chuẩn bị thành phần, công thức và làm đầy phải được thực hiện trong các khu vực riêng biệt trong khu vực sạch sẽ. Hoạt động sản xuất được phân thành hai loại: 1.
Các sản phẩm có thể được khử trùng trong hộp đựng cuối cùng được đậy kín (cấp độ sạch D) 2. Sản phẩm mà các công đoạn cụ thể hoặc tất cả các công đoạn của quá trình sản xuất được thực hiện trong điều kiện vô trùng (độ sạch C).
Các cấp độ sạch có các tên gọi khác nhau tùy thuộc vào các yêu cầu cơ bản của khu vực: Trong EU-GMP-Guideline AD, tại Hoa Kỳ theo Tiêu chuẩn Liên bang (FS) 209 E ở các cấp độ 100, 10.000 và 100.000 (không còn hiệu lực kể từ tháng 11 năm 2001, nhưng vẫn có thể được tìm thấy trong thực tế), và theo hướng dẫn ISO số 14644 được áp dụng từ năm 2001, trong các loại ISO 5-8 (xem hình 4). Để biết thêm thông tin, hãy xem chương 12.G.2 Phân loại phòng.
Các cấp độ sạch
| Mức độ sạch | |
|---|---|
| Độ sạch A (FS 209 E cấp 100 ở trạng thái nghỉ) ISO 5US class 100 đang hoạt độngSI M * 3,5 |
|
| Độ sạch B (FS 209 E cấp 100 ở trạng thái nghỉ) ISO 5US class 10.000 đang hoạt độngSI M * 5,5 |
|
| Cấp độ sạch C (FS 209 E cấp 10 000 ở trạng thái nghỉ) ISO 7US class 100.000 đang hoạt độngSI M * 6,5 |
|
| Độ sạch D (FS 209 E cấp 100 000 ở trạng thái nghỉ) ISO 8Hạng Mỹ: không được phân loại |
|
| * SI M đại diện cho sự phân loại trên cơ sở các hạt ³0,5mm | |
Giới hạn ô nhiễm vi sinh vật trên các bề mặt ở các cấp độ sạch này thường được kiểm tra với các đĩa tiếp xúc thạch dinh dưỡng đã mua có đường kính 55 mm (tương ứng với diện tích bề mặt là 23,75 cm2). Do đó, bạn cần xem xét các thông số kỹ thuật trên mỗi cm2 và đưa chúng vào quy trình vận hành tiêu chuẩn (SOP). Để an toàn, bạn có thể tuân thủ giới hạn yêu cầu (xem hình 5 và hình 12.G-3) cho diện tích tiếp xúc> 23,75 cm2. Thông thường, các thông số kỹ thuật được cung cấp trên mỗi tấm có đường kính 55 mm hoặc trên 25 cm2.
Các giá trị dư lượng khuyến nghị đối với ô nhiễm vi sinh (theo Hướng dẫn EU-GMP, Phụ lục 1)
| Giới hạn khuyến nghị đối với ô nhiễm vi sinh vật (Hướng dẫn EU-GMP, Phụ lục 1, USP 25) | ||||
|---|---|---|---|---|
| Lớp | mẫu không khí cfu / m3 | đĩa lắng (diam. 90mm) cfu / 4 giờ | tấm tiếp xúc (diam. 55m) cfu / tấm | găng tay in (5 ngón tay) cfu / găng tay |
| Một | <1 <3 | <1 | <1 3 | <1 3 găng tay 5 quần áo |
| B | 10 <20 | 5 | Tầng 5 5 10 | 5 10 Găng tay 20 quần áo |
| C | 100 <100 | 50 | 25 | – |
| D | 200 | 100 | 50 | – |
Đối với các can thiệp thực sự cần thiết ở mức độ sạch A, phải khử trùng bàn tay được bao phủ bởi găng tay để đảm bảo không đạt đến giới hạn <1 CFU / 5 đầu ngón tay. Tuy nhiên, vì không thể loại trừ các giá trị riêng lẻ của 1 và> 1 (<1 là giá trị trung bình), trong trường hợp này, nên sử dụng giá trị trung bình của mười kiểm soát chất lượng cuối cùng. Giá trị trung bình này phải <1 CFU / 5 đầu ngón tay (giá trị giới hạn đo lường / giới hạn hành động) (xem hình 5). Với sự hiện diện của hành vi nhân sự và chu trình hoạt động chính xác, một lượng rác sinh học trên đầu ngón tay> 3 CFU / 5 đầu ngón tay là cực kỳ hiếm. Nếu quy trình vận hành không được tuân thủ, các giá trị cao hơn đáng kể, tức là giá trị 2 CFU / 5 đầu ngón tay có thể là dấu hiệu của lỗi hệ thống và nên được coi là dấu hiệu cảnh báo. Sự nhiễm bẩn của hạt trong không khí được đo khi bắt đầu và kết thúc quy trình tại 3 điểm dưới LF ở độ cao vật thể. 1. Bắt đầu LF theo hướng vận chuyển 2. Tại điểm lấp đầy của các đối tượng 3. Trước thiết bị niêm phong (nút thắt hoặc niêm phong đầu cho ống thuốc) Mức độ ô nhiễm phải được đo khi bắt đầu và kết thúc quá trình sản xuất.
Số lượng hạt cho phép / m 3 (lớn hơn hoặc bằng) theo Hướng dẫn EU-GMP, Phụ lục 1
| Tối đa được phép không. hạt / m 3 (bằng hoặc cao hơn) từ Hướng dẫn EU-GMP, Phụ lục 1 | ||||
|---|---|---|---|---|
| Mức độ sạch sẽ | Ở phần còn lại | Đi vào hoạt động | ||
| 0,5 mm | 5 mm | 0,5 mm | 5 mm | |
| A | 3.500 | 1 | 3.500 | 1 |
| B | 3.500 | 1 | 350.000 | 2.000 |
| C | 350.000 | 2.000 | 3.500.000 | 20.000 |
| D | 3.500.000 | 20.000 | không xác định | không xác định |
Điều này cho phép bạn chứng minh và lập hồ sơ, nếu bạn đang sử dụng hệ thống cảnh báo (tín hiệu âm thanh hoặc đèn đỏ nếu giá trị giảm xuống dưới 0,35 m / s) của hộp LF, rằng dòng khí đã được duy trì trong suốt thời gian xử lý Trong hệ thống tự động, các điểm đã chọn được ghi lại; thường là hai điểm trên một mét vuông. Các giới hạn hành động theo Hướng dẫn EU-GMP, Phụ lục 1. Tốc độ dòng chảy của không khí được đo khoảng 0,45 m / s. 10-30 cm dưới bề mặt bộ lọc và thường được hiển thị trên màn hình kỹ thuật số hoặc tương tự của hộp LF liên quan. Sau đó, phép đo kiểm soát phải được thực hiện ở mức độ mở trên đối tượng được lấp đầy, ít nhất là tại điểm lấp đầy , vì nói chung đây là nơi diễn ra các chuyển động mạnh nhất có thể ảnh hưởng đến luồng không khí. Có thể dễ dàng tuân thủ giới hạn dưới 0,35 m / s nếu không có vấn đề cơ học nghiêm trọng. Việc đo lưu lượng cũng phải được thực hiện khi bắt đầu và kết thúc quá trình sản xuất.
Thiết bị sản xuất
Các yêu cầu đối với mặt bằng và thiết bị phải được lấy từ Phụ lục 1 của Hướng dẫn EU-GMP-Hướng dẫn. Xem xét sự thay đổi về các yêu cầu kỹ thuật, vật lý, hóa học và vi sinh của vật liệu được xử lý và các quy trình được sử dụng, có thể hiểu được rằng chỉ có thể đưa ra những nhận định rất chung chung, chẳng hạn như “bề mặt tiếp xúc phải nhẵn, không bị vỡ và không thấm nước … -điều hòa … được làm sạch, khử trùng và / hoặc khử trùng khi thích hợp … tùy thuộc vào việc xác nhận và bảo trì theo kế hoạch “(xem chương 4 Cơ sở vật chất và Thiết bị).
Thiết bị sản xuất phải đủ tiêu chuẩn, được bảo dưỡng thường xuyên và trong trường hợp sửa chữa và thay đổi, phải tuân theo quy trình kiểm soát thay đổi. Những rủi ro khôn lường về an toàn sản phẩm thuốc hầu như luôn bắt nguồn từ các quy trình không chính xác trong hệ thống kỹ thuật ( sai sót ngắn hạn là đặc biệt nguy hiểm) liên quan đến việc nhân viên không đủ hiểu biết về ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm do sự thay đổi các điều kiện chung của một trình tự hoạt động.
Thí dụ:
Máy dừng do vỡ đồ thủy tinh (chai, ống, v.v.), lỗi chuyển mạch và kết quả là can thiệp có thể có nghĩa là máy không dừng ở vị trí cuối của chu trình (xả khí nén, phun nước, duy trì áp suất của máy bơm, điểm chuyển đổi thời gian của chu kỳ, v.v.). Vì ngày nay, các dây chuyền nhỏ gọn được sử dụng phổ biến nhất (máy giặt, đường hầm tiệt trùng, máy chiết rót trong một), những lỗi này có ảnh hưởng đến nhiều cấp độ xử lý. Khi loại bỏ các lỗi, phải đảm bảo rằng các đối tượng chưa đạt đến cuối quá trình được xử lý hoặc chúng được phép đến cuối quá trình mà không bị ảnh hưởng.
Ví dụ về các lỗi nghiêm trọng:
Sự gián đoạn của chuyển động bơm định lượng một cách nhất quán dẫn đến sự thay đổi liều lượng do sự thay đổi điều kiện áp suất trong hệ thống xi lanh – piston – áp suất hút – đường áp suất và chuyển mạch.
Trong các cơ cấu chuyển mạch được sử dụng trong các dây chuyền nhỏ gọn (ví dụ, áp suất phun của nước hoặc khí nén), không được phép xảy ra lỗi không dẫn đến dừng máy ngay lập tức và có thể bị “ghi đè”. Điều này có thể có nghĩa là các đồ vật không được rửa sạch đầy đủ hoặc ví dụ, các đồ vật WFI bị lấp đầy một phần lọt vào đường hầm khử trùng và không được khử trùng đúng cách.
Để loại trừ các vấn đề do lỗi càng nhiều càng tốt, các giới hạn phải được xác định liên quan đến khoảng thời gian của chu kỳ máy, áp suất và nhiệt độ của phương tiện, tốc độ quay của ổ đĩa, vị trí cuối của đòn bẩy máy và cam, và dòng quá trình cơ học phải được ghi lại trong chương trình song song điện tử. Điều này đảm bảo rằng khi xảy ra sai lệch, hiển thị lỗi, máy được dừng một cách thích hợp và có thể thực hiện được cả các biện pháp kỹ thuật và dược phẩm.
Các ảnh hưởng vi sinh gần như luôn luôn là hệ quả của những thay đổi vật lý hoặc kỹ thuật .là sự cần thiết của một yêu cầu từ góc độ kỹ thuật và dược phẩm, cùng với tính khả thi về mặt kỹ thuật. Yêu cầu tối đa chỉ hợp lý trong trường hợp các giá trị rõ ràng phải được đáp ứng.
Ví dụ: Trong việc mua sắm máy móc nguyên mẫu và hệ thống chiết rót chưa thực sự thực hiện bất kỳ bước phát triển nào, hiệu suất của chúng chỉ có thể được tưởng tượng, nhưng không được hỗ trợ từ kinh nghiệm thực tế. của các thông số (chẳng hạn như tốc độ dòng chảy và số lượng hạt trong không khí phù hợp với cấp độ sạch, nhiệt độ khử trùng, giới hạn kiểm soát nhiệt độ và thông số kỹ thuật thời gian).
Tất cả các yêu cầu khác chỉ là thứ yếu và cần được xóa trước một cách thân thiện giữa các nhà điều hành kỹ thuật và dược phẩm. “Quá tải” với các bản ghi, điều khiển và mạng tự động dẫn đến lạm phát các nguồn lỗi tiềm ẩn, tăng chi phí và khung thời gian kéo dài.
Sự hiểu biết chung, hiểu và xử lý yêu cầu dưới dạng thỏa hiệp (ví dụ như giá cả, công suất, hiệu suất, chi phí hiện tại) dẫn đến các quy định bền vững, hợp lý, tuân thủ nhu cầu về “hiện đại” và ” hợp pháp sản xuất sản phẩm thuốc “.
| Bản tóm tắt Sản phẩm vô trùng phải không có bất kỳ sinh vật nào có thể tồn tại trong sản phẩm và mức độ của các hạt và nội độc tố phải duy trì trong giới hạn quy định. Vô trùng đạt được bằng cách khử trùng bằng hơi nước trong vật chứa cuối cùng (ưu tiên), lọc vô trùng hoặc điều kiện môi trường vô trùng. Các giới hạn cho phép đối với các hạt và vi sinh vật đối với các khu vực sản xuất ở cấp AD được quy định trong Phụ lục 1 của Hướng dẫn EU-GMP. Mỗi hoạt động riêng lẻ được chỉ định cho một cấp độ sạch sẽ. Nguồn chính của sai lệch và giá trị vượt quá giới hạn là lỗi máy móc. |
KS. Nguyễn Hoàng Quốc Ấn chuyên thiết kế phòng sạch, nhà máy dược, bệnh viện, phân xưởng điện tử board mạch...v.v
0914 24 20 94 | nguyenhoangquocan@gmail.com.
0914 24 20 94 | nguyenhoangquocan@gmail.com.
Tặng mình ly cà phê ☕
