Kiểm tra hầm sấy Ampul trong sản xuất thuốc tiêm vô trùng

Bộ phận dòng chảy laminar cũng cung cấp các kết nối an toàn ở lối vào và lối ra của băng tải. Các yêu cầu của dược điển đối với các thông số thời gian / nhiệt độ được thể hiện dưới.

Phải có khả năng duy trì các điều kiện này trong bất kỳ khoảng thời gian đã chọn nào. Để đáp ứng các yêu cầu này, các đường hầm khử trùng được sử dụng. Chúng vận chuyển các đối tượng trên băng tải được điều chỉnh tốc độ qua vùng không khí nóng và do đó đáp ứng các điều kiện nhiệt độ / thời gian của hộp chứa thủy tinh rỗng. Các giai đoạn của quá trình khử trùng bằng nhiệt khô trong hầm tiệt trùng được liệt kê dưới

Quá trình tiệt trùng trong hầm tiệt trùng có thể được mô tả bằng cách sử dụng đường cong nhiệt độ thời gian.

Diễn biến nhiệt độ trong phần không khí nóng

Mô tả thủ tục

Luồng không khí nóng phải tiếp xúc với bên trong và bên ngoài của vật chứa thủy tinh rỗng cần tiệt trùng (ống, chai lọ), hoặc các vật đó phải được đưa đến nhiệt độ cần thiết để khử trùng và khử khí trong thời gian cần thiết bởi nhiệt tỏa ra từ các đối tượng lân cận. 

Nhiệt độ có thể > 250 ° C, chủ yếu là để tránh phải cung cấp bằng chứng về sự giảm nội độc tố bằng cách sử dụng chất hấp thụ sinh học (bào tử). Trên 180 ° C, giá trị D của các thiết bị phân hủy sinh học này thấp hơn 1 phút (ở 160 ° C 5 phút, ở 200 ° C dưới 1 giây, ví dụ ATCC 9372). Trong quá trình liên tục, nhiệt độ trong vật chứa cũng tăng lên không ngừng mà không có giai đoạn ổn định cho đến khi nó đạt đến nhiệt độ tối đa. Do đó, không thể tháo thiết bị sinh kết hợp vào thời điểm thích hợp (hoặc vị trí trong đường hầm) mà không ảnh hưởng đến nhiệt độ.

Khử trùng

Các vật chứa để tiêm phải không chứa pyrogen (nội độc tố) nếu chúng được làm đầy một cách vô trùng. Từ thể tích 15 ml trở lên, các sản phẩm thuốc tiêm để sử dụng cho người phải được kiểm tra sự hiện diện của nội độc tố hoặc chất gây độc. 

Nguy cơ nội độc tố xâm nhập từ dung dịch lớn hơn nhiều lần, do WFI (nước pha tiêm) và các hoạt chất hoặc thành phần (với hàm lượng nội độc tố cho phép) mà chúng chứa. Để đạt được quá trình khử hoạt tính của pyrogens 3 log cần 1,5 phút ở 250 ° C. Vì lý do này, trên thực tế, đường hầm khử trùng cần đạt được nhiệt độ vật thể > 250 ° C và thời gian lưu trú trên nhiệt độ này > 3 phút.

Động học khử trùng

Các quy tắc tương tự được áp dụng như được mô tả trong chương 12.F Tiệt trùng bằng hơi nước, nhưng các biến số khác nhau được sử dụng cho các giá trị D và Z. n Số lượng vi trùng, được biểu thị bằng CFU (đơn vị hình thành khuẩn lạc), còn được gọi là số lượng vi sinh vật. Giá trị D là tỷ lệ tử vong thập phân tính bằng phút ở nhiệt độ nhất định hoặc thời gian tính bằng phút cần thiết để tiêu diệt 90% bào tử hoặc tế bào sinh dưỡng của một vi sinh vật cụ thể ở nhiệt độ nhất định. Giá trị D luôn đề cập đến nhiệt độ cụ thể và loài vi trùng, ví dụ D _{170 °} C. Giá trị Z của không khí nóng là giá trị Z của một vi sinh vật nhất định được xác định ở các nhiệt độ khác nhau và là 20 ° C (xem hình 12.K-4). F H 170 ° C Là tổng lượng nhiệt tác động lên hàng hóa tiệt trùng trong quá trình tiệt trùng, được chuyển đổi thành nhiệt độ tương ứng (ở đây là 170 ° C) trong vài phút hoặc nhiệt độ của toàn bộ đường cong tiệt trùng.

Hình 12. Giá trị K-4 Z (khí nóng)

Ở nhiệt độ không đổi, do đó:

• F _H = Dt x 10 ^{(T – 170) / Z}
• t = Thời gian tiệt trùng (phút)
• T = Nhiệt độ khử trùng (° C)
• Z = 20 ° C

Ví dụ sau dựa trên cài đặt thực tế trên cơ sở 255 ° C và 3,5 phút. Giá trị F _H của quá trình trong 3 phút thực tế. thời gian tiệt trùng vật chứa ở 251 ° C.

• F _H = 3 x 10 ^{(251 – 170) / 20}
• F _H = 3 x 10 ^{(81) / 20}
• F _H = 3 x 10 ^4,05
• F _H = 33660
• Tính toán giá trị F (tổng khả năng gây chết người)

Theo công thức F = nx D, ở D _{180 ° C} = 30 giây, Z = 20 ° C, số lượng mầm ban đầu giả định là khoảng. 10 ³ và xác suất ô nhiễm dự kiến ​​là 10 ^-6 dẫn đến:

• F _{180 ° C} = 9 x 30 giây = 270 giây = 4,5 phút

Dựa trên dữ liệu thực nghiệm hiện có, giá trị F cho quy trình tương đương có thể được tính theo công thức sau:

• F _{Z 180 ° C} / F _T = 10 ^{(T – 180) / Z} ; F _T = F _{Z 180 ° C} / 10 ^{(T – 180) / Z}

Chèn các giá trị F _{180 ° C} = 4,5 phút và Z = 20 ° C vào phương trình trên sẽ dẫn đến:

• F _{200 ° C} = 4,5 / 10 ^{(200 – 180) / 20}
• F _{200 ° C} = 4,5 / 10 ^20/20 = 4,5 / 10 = 0,45 phút.

Đối với quy trình tương đương ở 200 ° C, điều này dẫn đến giá trị tương đương là 0,45 phút.

Kiểm tra chất lượng của đường hầm khử trùng

Hoạt động của đường hầm khử trùng phải đảm bảo rằng các đối tượng hoặc dung dịch được xử lý trong hệ thống đạt được kết quả cuối cùng cần thiết – tức là chúng không có vi sinh vật sống. Hơn nữa, cũng có thể thực hiện quá trình khử oxy hóa của các đối tượng bằng cách chọn nhiệt độ thích hợp. Việc hoàn thành nhiệm vụ này có thể được đảm bảo bằng cách thẩm định lắp đặt (IQ) đường hầm.

Khi lựa chọn thiết kế của đường hầm, điều cần thiết là phải quyết định xem bạn chỉ muốn sử dụng đường hầm để khử trùng hay cũng để khử oxy hóa. Điều này ảnh hưởng đến nhiệt độ của đường hầm đang hoạt động và cả thiết kế, sau này sẽ không cho phép tăng nhiệt độ.

Thẩm định vận hành OQ

Việc thực hiện các bài kiểm tra được mô tả chi tiết để đảm bảo rằng các bài kiểm tra tương tự có thể được nhân rộng chính xác trong tương lai. Các giá trị đo được phải được ghi lại trong hồ sơ thử nghiệm và các tài liệu (bản in, sơ đồ, v.v.) phải được gửi kèm dưới dạng tệp đính kèm.

Hiệu chuẩn các điểm đo

Phạm vi đánh giá chất lượng lắp đặt bao gồm việc thực hiện hiệu chuẩn ban đầu của thiết bị đo trước khi khởi động đường hầm khử trùng. Tất cả các điểm đo trong IQ, kiểu đo, phạm vi hoạt động, điểm điều chỉnh, khoảng thời gian hiệu chuẩn và mức độ chính xác phải được kết hợp với nhau trong hiệu chuẩn ban đầu. Các điểm đo liên quan đến chất lượng trong đường hầm khử trùng như sau:

• Nhiệt độ (không khí khử trùng, không khí mát)
• Tốc độ đai
• Thời gian
• Tốc độ không khí (LF khí nóng, LF dòng vào, LF không khí mát)
• Chênh lệch áp suất (dòng khí / khí thải LF)
• Phép đo hạt trong LF phù hợp với loại 100

Các giá trị đo được để hiệu chuẩn phải được so sánh với hệ quy chiếu từ loại cao hơn. Đối với các giá trị nằm ngoài dung sai giá trị đo được chấp nhận, dây chuyền đo phải được điều chỉnh và hiệu chuẩn lại. Việc đánh giá hoạt động không thể diễn ra cho đến khi thực hiện hiệu chuẩn ban đầu thành công.

Kiểm tra hoạt động OQ

Trong điều kiện hoạt động, tất cả các trạng thái hoạt động của đường hầm khử trùng được mô phỏng theo giới hạn của chúng (trường hợp xấu nhất) và kết quả được ghi lại.

Kiểm tra sự phân bố nhiệt

Trong quá trình kiểm tra chất lượng vận hành, phải thực hiện thử nghiệm phân phối nhiệt trên băng tải rỗng. Để thực hiện điều này, ba điểm đo được cố định trên băng chuyền theo hướng vận chuyển. Chênh lệch nhiệt độ tại các điểm ghi nhiệt giữa bên này và bên kia của đường hầm không được vượt quá 5 ° C.

Căn chỉnh của cặp nhiệt điện để đo sự phân bố nhiệt

Xác nhận quá trình tiệt trùng

Giao thức xác nhận (xem chương 7 Xác nhận quá trình) nêu mục tiêu là cung cấp bằng chứng rằng một quá trình có thể tái tạo có thể dẫn đến việc giảm hàm lượng nội độc tố vi khuẩn xuống 3 log. Theo EP, khi sử dụng không khí nóng ở> 220 ° C để khử trùng, bằng chứng về việc giảm 3 log nội độc tố được chấp nhận thay vì bằng chứng từ các thiết bị kết hợp sinh học. Giao thức xác nhận được sử dụng để mô tả, cấu trúc, giám sát và ghi lại các hoạt động xác nhận (hình 12.K-9).

Điều kiện tiên quyết để thực hiện việc xác nhận là sử dụng nhân viên có trình độ và bằng chứng rằng hệ thống và thiết bị kiểm tra đủ tiêu chuẩn cho mục đích dự kiến ​​và thiết bị đo được hiệu chuẩn.

Mô tả thiết bị

Thí dụ

Đường hầm khử trùng không khí nóng do XYZ thực hiện được lắp đặt trong tòa nhà 000 ở cấp độ sạch XY. Hầm tiệt trùng chứa đầy các vật chứa (ống / chai) đã rửa sạch từ máy rửa tự động hoặc bằng tay. Một điểm kiểm tra để từ chối các đối tượng có nhiều hơn khoảng. 100 mg độ ẩm còn lại trong thùng chứa nằm ở phía trên của lối vào đường hầm khử trùng. Đường hầm khử trùng bao gồm hộp LF đầu vào, bộ phận không khí nóng, LF không khí mát và khu vực đi qua đến cấp độ sạch C, A hoặc B.

Điều kiện nhiệt độ và dòng chảy trong hầm khử trùng

Thanh ghi gia nhiệt thường nằm ở phía bên của bộ phận không khí nóng. Điều này hút không khí từ bầu không khí trong phòng qua bộ lọc sơ bộ, làm nóng nó và chuyển nó qua bộ lọc HEPA. 

Khi trang bị hầm tiệt trùng với các cảm biến điều khiển được hiệu chuẩn trong bể dầu ở 140 ° C (ba cặp nhiệt điện Fe-Co) và chạy các thùng thử nghiệm song song được nạp nội độc tố ngay cạnh các cảm biến, thì toàn bộ chiều rộng của băng tải phải được che phủ.

Chuẩn bị các đối tượng thử nghiệm nội độc tố

Các vật chứa đã khử độc tố được sử dụng làm mẫu xác nhận để đo mức độ khử nội độc tố. Một hộp chứa (ống hoặc chai) khoảng. 0,5 ml, chứa đầy dung dịch nội độc tố tương ứng với từ 4000 đến 6000 EU, được phân phối, và được làm khô trong 24 giờ trong điều kiện chân không trên silica gel ở nhiệt độ phòng. Ba trong số mười hai mẫu được chuẩn bị theo cách này sau đó được thử nghiệm để thu hồi nội độc tố (thường khoảng 50-100%) và được sử dụng làm cơ sở để tính toán mức giảm nội độc tố sau khi khử oxy hóa của các mẫu khác. Để giải thích kết quả, tất cả các giá trị riêng lẻ được so sánh với tỷ lệ thu hồi thấp nhất và cao nhất và được tính toán. Điều này dẫn đến việc giảm giá trị nhật ký từ … xuống …

Mô tả quy trình

Ba lần chạy xác nhận tuân theo quy trình thông thường của quá trình khử trùng bằng nhiệt khô liên tục.

Vị trí của các cảm biến nhiệt

Nhiệt độ bề mặt bên trong của vật chứa được đo bằng cách cố định cặp nhiệt điện ở cổ ống hoặc chai vào sàn của vật chứa dưới lực căng và điểm nối cặp nhiệt điện tiếp xúc với mặt sàn của thủy tinh. Các thùng chứa nội độc tố được đặt ngay cạnh các thùng chứa được trang bị cặp nhiệt điện và được vận chuyển qua đường hầm khử trùng.

Xác định sự khử nội độc tố

Thành công của việc khử trùng được thử nghiệm bằng cách sử dụng bằng chứng về sự giảm 3 log nội độc tố vi khuẩn gram âm (lipopolysaccharides). Để thực hiện điều này, các vật chứa cần khử trùng được nạp nội độc tố, được xử lý trong hầm khử trùng, và sự giảm lượng nội độc tố được xác định.

Xác định thời gian tiệt trùng

Để kiểm tra hiệu quả vi sinh, khoảng thời gian nhiệt độ thùng chứa ³250 ° C> 2 phút được xác định dựa trên các bản ghi nhiệt độ của cặp nhiệt điện.

Thực hiện xác thực

Cấu hình cụ thể (kích thước, cấu trúc bên trong của đường hầm và các cửa ra vào) được sử dụng để xác định tải trọng tối thiểu và tối đa (trường hợp xấu nhất) dựa trên cấu hình tải trọng thường xuyên. Nhiệt độ khử trùng trên 250 ° C. Vì nhiệt độ tiệt trùng thực tế không được ghi lại cho đến khi chính quá trình tiệt trùng, đối với nhiệt độ> 250 ° C, các giá trị nhiệt độ cài đặt trên 250 ° C được chỉ định để tương ứng với USP 265 ° C. Tài liệu bao gồm các tài liệu sau:

• Bản ghi nhiệt độ thời gian của các cảm biến đo được lắp đặt trong đường hầm khử trùng
• Bản ghi nhiệt độ thời gian của các cảm biến nhiệt điều khiển
• Kết quả đánh giá mức độ giảm nội độc tố
• Giấy chứng nhận về nội độc tố và LAL được sử dụng

Khi quá trình tiệt trùng hoàn tất, dữ liệu sẽ được đánh giá. Việc đánh giá về mặt nhiệt độ dựa trên dữ liệu đo được sau khi đạt đến nhiệt độ 250 ° C, có tính đến các hệ số hiệu chỉnh của cặp nhiệt điện. Yêu cầu : Nhiệt độ là ³250 ° C> 2 phút (nhiệt độ, thời gian trong vật thể).

• Đánh giá kết quả đo từ thiết bị đo thiết bị so với thiết bị đo điều khiển. Xác định sự chênh lệch giữa nhiệt độ cài đặt và nhiệt độ thực tế của thùng chứa.
• Đánh giá hiệu quả dựa trên dữ liệu vật lý (F _H )
• Đánh giá quá trình khử trùng (theo chuyên khảo PDA số 3)

Khả năng tái lập

Kiểm tra khả năng tái lập của các điều kiện cài đặt sau:

• Nhiệt độ: 250 ° C (giới hạn cho phép thấp hơn)
• Thời gian: 2 phút
• Giảm nội độc tố: 3 log

Các yêu cầu sau phải được đáp ứng:

• Việc đánh giá phải được thực hiện bằng cách sử dụng dữ liệu đo được xác định sau khi đạt được nhiệt độ yêu cầu.
• Thời gian: ³2 phút
• Nhiệt độ: 250 ° C – 280 ° C

Đánh giá đánh giá (theo SOP của công ty) và kiểm soát biểu đồ ghi.

• Tài liệu: Hồ sơ nhiệt độ thời gian từ các lần khử trùng định kỳ.

Khi quá trình xác nhận đã hoàn thành thành công và tất cả các kết quả đều dương tính, đường hầm khử trùng có thể được đưa ra trong phạm vi được mô tả trong một năm. Sau thời gian này, yêu cầu xác thực / xác nhận lại.