Thực hành tốt sản xuất dược phẩm vô trùng – TRS 961

Thực hành tốt sản xuất các dược phẩm vô trùng

1. Những nhận xét chung

1.1 Quá trình sản xuất các sản phẩm vô trùng cần được tiến hành trong khu vực sạch, mà người và /hoặc thiết bị máy móc, và nguyên liệu ra vào khu vực đó phải đi qua các chốt gió (airlock). Khu vực sạch phải được duy trì ở một tiêu chuẩn thích hợp về độ sạch, và được cung cấp không khí đã được lọc qua màng lọc có hiệu năng lọc đạt yêu cầu.

1.2 Các thao tác khác nhau trong chuẩn bị nguyên vật liệu (như chuẩn bị bao bì, nút), pha chế, đóng lọ và tiệt trùng phải được tiến hành ở các phòng riêng biệt nằm trong khu sạch. Những khu vực sạch này được phân loại thành 4 cấp độ (xem phần 4).

1.3 Trong tài liệu này, các hoạt động sản xuất được chia thành 2 loại:

• Các sản phẩm được tiệt trùng ở công đoạn cuối cùng,

• Các sản phẩm được sản xuất trong điều kiện vô trùng ở một vài hoặc tất cả các công đoạn sản xuất.

2. Kiểm tra chất lượng

5. Tiệt trùng

6. Tiệt trùng sản phẩm cuối

Tiệt trùng bằng nhiệt

6.1 Mỗi chu kỳ tiệt trùng bằng nhiệt phải được ghi chép bằng các phương tiện có độ đúng và độ chính xác thích hợp, thí dụ trên biểu đồ thời gian/nhiệt độ với thang chia có tỷ lệ thích hợp. Nhiệt độ phải được ghi lại bằng đầu dò nhiệt đặt ở vị trí có nhiệt độ thấp nhất của khối sản phẩm hoặc của khoang thiết bị tiệt trùng, vị trí này phải được xác định trong khi thẩm định quy trình tiệt trùng. Nhiệt độ nên được so sánh với một đầu dò nhiệt độc lập khác được đặt tại cùng vị trí. Phải có hồ sơ tiệt trùng cho mỗi lần tiệt trùng và phải được phê duyệt như một phần của quy trình xuất xưởng lô sản phẩm. Các chỉ thị hoá học hoặc sinh học cũng có thể được sử dụng, nhưng không thay thế được cách kiểm soát vật lý.

6.2 Phải có một khoảng thời gian đủ dài để toàn bộ khối sản phẩm trong thiết bị tiệt trùng đạt tới nhiệt độ yêu cầu trước khi thời gian tiệt trùng bắt đầu được tính. Khoảng thời gian này phải được xác định cho mỗi loại sản phẩm cần tiệt trùng.

6.3 Sau mỗi pha có nhiệt độ cao của chu kỳ tiệt trùng bằng nhiệt, cần thận trọng tránh việc sản phẩm đã được tiệt trùng bị tái nhiễm trong quá trình làm nguội. Bất kỳ dung dịch hoặc khí làm nguội nào có tiếp xúc với sản phẩm đều phải được tiệt trùng.
Tiệt trùng bằng nhiệt ẩm

6.4 Cả nhiệt độ và áp suất đều được sử dụng để theo dõi quá trình tiệt trùng. Thiết bị điều khiển nhiệt độ thường phải độc lập với thiết bị giám sát, và biểu đồ theo dõi. Khi sử dụng hệ thống theo dõi và kiểm soát tự động, chúng cần phải được thẩm định để đảm bảo các yêu cầu quan trọng được đáp ứng. Lỗi của hệ thống hoặc quy trình sấy phải được hệ thống ghi lại và được biểu hiện cho người vận hành được biết. Nhiệt độ đọc từ các chỉ thị nhiệt độc lập này phải được thường xuyên kiểm tra đối chiếu với thiết bị ghi biểu đồ trong suốt thời gian tiệt trùng. Đối với các thiết bị tiệt trùng có một ống thoát nước ở đáy của buồng tiệt trùng, cũng cần thiết phải ghi lại nhiệt độ ở vị trí này trong suốt thời gian tiệt trùng. Phải tiến hành phép thử độ kín của buồng tiệt trùng một cách thường xuyên, nếu pha chân không là một phần của chu kỳ tiệt trùng.

6.5 Ngoại trừ các sản phẩm được đóng vào chai, lọ hàn kín, các vật phẩm cần tiệt trùng phải được bao gói trong một loại vật liệu cho phép không khí thoát ra và hơi nước thấm vào nhưng ngăn ngừa được sự tái nhiễm sau khi tiệt trùng. Có thể sử dụng các hộp sấy bằng thép không gỉ cho việc hấp ướt, chúng được thiết kế đặc biệt cho phép hơi đi vào và không khí thoát ra. Tất cả các phần của khối sản phẩm phải tiếp xúc với nước hoặc hơi nước bão hoà ở nhiệt độ yêu cầu trong khoảng thời gian quy định.

6.6 Cần cẩn thận để đảm bảo rằng hơi nước được sử dụng để tiệt trùng có chất lượng thích hợp (cần kiểm tra chỉ tiêu hóa học, vi sinh và nội độc tố của nước ngưng tụ và kiểm tra chỉ tiêu vật lý của hơi nước (như là độ khô, độ quá nhiệt và các khí không ngưng tụ), và không chứa các chất phụ gia ở mức có thể gây ô nhiễm cho sản phẩm hoặc thiết bị. Hơi dùng để tiệt khuẩn phải được kiểm tra thường xuyên.

Tiệt trùng bằng nhiệt khô

6.7 Tiệt trùng bằng nhiệt khô thích hợp đối với các sản phẩm lỏng không phải là nước, hoặc sản phẩm bột khô.

Quy trình tiệt trùng được sử dụng phải đảm bảo sự lưu chuyển của không khí trong buồng tiệt trùng và áp suất dương được duy trì để ngăn không khí không vô trùng đi vào. Không khí nếu được cung cấp, cần được lọc qua màng lọc giữ lại vi khuẩn (Vd màng lọc HEPA). Nếu dự định sử dụng phương pháp tiệt trùng bằng nhiệt khô để loại cả chí nhiệt tố thì khi thẩm định qui trình phải thực hiện thêm các thử nghiệm thách thức có sử dụng nội độc tố.

Tiệt trùng bằng bức xạ

6.8 Tiệt trùng bằng bức xạ được sử dụng chủ yếu để tiệt trùng các sản phẩm, nguyên liệu nhạy cảm với nhiệt. Nhiều dược phẩm và một số vật liệu bao bì nhạy cảm với bức xạ, do đó, phương pháp này chỉ được phép sử dụng khi thực nghiệm đã khẳng định là bức xạ không có tác động phá hủy sản phẩm. Bức xạ tia cực tím không được chấp nhận để tiệt trùng ở công đoạn cuối cùng.

6.9 Nếu quá trình tiệt trùng bằng bức xạ được tiến hành bởi nhà hợp đồng bên ngoài, nhà sản xuất phải bảo đảm các yêu cầu ở phần 6.8 được đáp ứng và qui trình tiệt trùng đã được thẩm định.

6.10 Trong quá trình tiệt trùng, phải đo liều bức xạ. Để làm được điều này, thiết bị đo bức xạ phải độc lập đối với tỷ lệ liều bức xạ và phải cung cấp những phép đo định lượng liều bức xạ được tiếp nhận bởi sản phẩm. Thiết bị đo bức xạ phải được đưa vào trong buồng tiệt trùng với số lượng đủ, và đặt gần nhau để đảm bảo rằng luôn luôn có một thiết bị đo bức xạ trong buồng tiệt trùng. Nếu sử dụng thiết bị đo bức xạ bằng nhựa chỉ được sử dụng trong một thời gian giới hạn trước khi cần hiệu chuẩn lại. Độ hấp thụ bằng thiết bị đo bức xạ phải được đọc ngay sau khi được chiếu xạ. Các chỉ thị sinh học chỉ nên được sử dụng như một kiểm tra bổ sung. Các đĩa màu nhạy cảm với bức xạ được sử dụng để phân biệt giữa các bao bì đã được chiếu xạ và bao bì chưa chiếu xạ; chúng không phải là các chỉ thị cho thấy quá trình tiệt trùng đã thành công. Các thông tin thu được phải được đưa vào hồ sơ lô.

6.11 Quá trình thẩm định phải đảm bảo rằng đã xem xét đến ảnh hưởng của sự thay đổi về tỷ trọng của bao bì.

6.12 Quá trình xử lý phải tránh việc nhầm lẫn giữa các vật liệu đã được chiếu xạ và chưa chiếu xạ. Mỗi bao gói phải mang một chỉ thị nhạy cảm với bức xạ để cho thấy chúng đã được chiếu xạ hay chưa.

6.13 Tổng liều bức xạ cần được chiếu trong một khoảng thời gian xác định trước.

Tiệt trùng bằng khí gas và xông hơi

6.14 Tiệt trùng bằng khí gas và xông hơi chỉ được sử dụng đối với các sản phẩm mà không có phương pháp thay thế nào thích hợp.

6.15 Các khí và chất xông khác nhau được sử dụng để tiệt trùng (Vd: ethylen oxid, hơi ôxy già). Ethylen oxid chỉ được sử dụng khi không có phương pháp nào khác khả thi hơn. Trong khi thẩm định qui trình, cần phải chứng minh rằng, chất khí không làm hỏng sản phẩm, những điều kiện và thời gian cho phép để loại bỏ khí có thể làm giảm các khí cặn và sản phẩm phản ứng đến giới hạn chấp nhận được đối với loại sản phẩm và vật liệu được tiệt trùng. Những giới hạn này phải được đưa vào tiêu chuẩn chất lượng.

6.16 Sự tiếp xúc trực tiếp giữa khí và vi sinh vật là đặc biệt cần thiết; vì thế cần thận trọng tránh sự hiện diện của sinh vật bị bao kín trong các sản phẩm như các tinh thể hoặc protein khô. Tính chất và số lượng của bao bì đóng gói có thể ảnh hưởng đáng kể đến quá trình tiệt trùng.

6.17 Trước khi tiếp xúc với khí, vật liệu phải được để cân bằng về độ ẩm và nhiệt độ yêu cầu của quy trình. Yêu cầu này phải được cân đối với nhu cầu thu ngắn thời gian chờ trước khi tiệt trùng.

6.18 Mỗi chu kỳ tiệt trùng phải được theo dõi bằng chỉ thị sinh học thích hợp, bằng cách sử dụng một số lượng thích hợp các mẫu thử phân bố khắp buồng tiệt trùng. Những thông tin thu được phải được đưa vào hồ sơ lô.

6.19 Các chỉ thị sinh học phải được bảo quản và sử dụng theo hướng dẫn của nhà sản xuất, và hiệu năng của chúng phải được kiểm tra lại bằng các mẫu chứng dương.

6.20 Đối với mỗi chu kỳ tiệt trùng, phải có hồ sơ ghi lại thời gian cần thiết để hoàn thành chu kỳ, áp suất, nhiệt độ, và độ ẩm trong buồng tiệt trùng trong suốt quá trình tiệt trùng và nồng độ của khí. Áp suất và nhiệt độ phải được ghi thành biểu đồ trong suốt chu kỳ tiệt trùng. Các biểu đồ này phải kèm với hồ sơ lô.

6.21 Sau khi tiệt trùng, khối sản phẩm đã tiệt trùng phải được bảo quản trong điều kiện thông thoáng một cách có kiểm soát để nồng độ của khí cặn và các sản phẩm phản ứng giảm đến mức cho phép. Quá trình này phải được thẩm định.

7. Chế biến vô trùng và tiệt trùng bằng phương pháp lọc

7.1 Mục đích của việc chế biến vô trùng là để duy trì sự vô trùng của một sản phẩm được pha trộn từ các thành phần, mỗi thành phần này đã được tiệt trùng bởi một trong các phương pháp tiệt trùng nêu trên (xem phần 5 và 6).

7.2 Điều kiện tiến hành thao tác phải đảm bảo tránh được sự nhiễm vi sinh vật.

7.3 Nhằm duy trì sự vô trùng của các thành phần và của sản phẩm trong quá trình chế biến vô trùng, cần đặc biệt chú ý:

• Môi trường sản xuất;
• Nhân viên;
• Các bề mặt quan trọng;
• Sự vô trùng của bao bì/nút và các quá trình vận chuyển;
• Thời gian lưu giữ tối đa của sản phẩm trước khi đóng lọ; và
• Lọc vô trùng.

7.4 Một số dung dịch và chất lỏng không thể tiệt trùng được trong bao gói cuối cùng, có thể được lọc qua lọc vô trùng với kích thước lỗ lọc là 0,22 micromet (hoặc nhỏ hơn), hoặc bằng lọc tối thiểu tương đương về khả năng giữ lại vi sinh vật, rồi đóng vào bao bì đã được tiệt trùng từ trước. Các loại lọc này có thể loại bỏ được vi khuẩn và nấm, nhưng không loại bỏ được tất cả các vi rút và mycoplasma. Cần xem xét việc phối hợp qui trình lọc với xử lý bằng nhiệt ở mức độ thích hợp. Nếu có thể tiệt trùng được trong bao gói cuối cùng của sản phẩm, việc chỉ sử dụng biện pháp lọc tiệt trùng không được chấp nhận là đủ hiệu lực. Trong các phương pháp tiệt trùng hiện nay, tiệt trùng bằng hơi nước được ưa tiên hơn.

7.5 Do có thêm các nguy cơ tiềm ẩn của phương pháp lọc khi so sánh với các qui trình tiệt trùng khác, tốt nhất nên sử dụng lọc hai lớp hoặc lọc lần hai qua lọc có khả năng giữ lại vi khuẩn ngay trước khi đóng lọ. Lọc tiệt trùng ở công đoạn cuối cùng phải được tiến hành càng gần thời điểm đóng lọ càng tốt.

7.6 Cần làm giảm đến mức tối thiểu (thực tế là bằng không) tính chất nhả sợi của màng lọc. Trong bất cứ trường hợp nào cũng không được sử dụng màng lọc chứa amiăng.

7.7 Tính toàn vẹn của màng lọc phải được kiểm tra trước khi sử dụng và ngay sau khi sử dụng bằng phương pháp thích hợp như điểm sủi bọt, dòng khuếch tán hoặc đo chênh lệch áp suất. Thời gian cần thiết để lọc một thể tích đã biết của dung dịch bán thành phẩm và chênh lệch áp suất trước và sau màng lọc phải được xác định trong quá trình thẩm định qui trình, bất cứ sự sai lệch đáng kể nào so với các giá trị đó đều phải được ghi lại và điều tra nguyên nhân. Các kết quả kiểm tra phải được ghi lại vào hồ sơ lô. Tính toàn vẹn của màng lọc khí gas và không khí ở các vị trí quan trọng cần được khẳng định sau khi sử dụng. Sự toàn vẹn của các màng lọc khác phải được khẳng định sau các khoảng thời gian sử dụng thích hợp. Cần xem xét tăng cường theo dõi tính toàn vẹn của màng lọc trong các quá trình sản xuất có liên quan đến các điều kiện khắc nghiệt như có sự lưu chuyển của dòng không khí có nhiệt độ cao.

7.8 Không sử dụng cùng một lọc trong thời gian kéo dài hơn 1 ngày làm việc trừ phi việc sử dụng như vậy đã được thẩm định.

7.9 Màng lọc không được làm ảnh hưởng đến sản phẩm do lấy đi hoạt chất hoặc do thải các chất lạ vào sản phẩm.

8. Isolator

8.1 Việc sử dụng kỹ thuật isolator nhằm hạn chế sự can thiệp của con người trong khu vực chế biến có thể giảm đáng kể nguy cơ nhiễm vi sinh vật từ môi trường vào sản phẩm được chế biến vô trùng. Có thể thiết kế các thiết bị isolator và các thiết bị vận chuyển theo nhiều cách khác nhau. Isolator và môi trường nền phải được thiết kế sao cho đáp ứng được yêu cầu chất lượng không khí của từng khu vực. Isolator được chế tạo từ nhiều vật liệu khác nhau và ít nhiều dễ dẫn đến thủng, rò rỉ. Thiết bị vận chuyển có thể có nhiều thiết kế đa dạng, từ cửa đơn đến cửa đôi hoặc hệ thống kín hoàn toàn kết hợp với các cơ chế tiệt trùng.

8.2 Việc vận chuyển nguyên liệu ra vào isolator là một trong những nguồn nguy cơ gây nhiễm cao nhất. Nhìn chung, khu vực bên trong isolator là khu vực dành cho các thao tác có nguy cơ cao, mặc dù phải thừa nhận rằng dòng khí một chiều có thể không tồn tại trong vùng thao tác của tất cả các isolator và thiết bị vận chuyển.

8.3 Yêu cầu xếp loại cấp sạch không khí cho môi trường nền phụ thuộc vào thiết kế của isolator và tính ứng dụng của nó. Các khu vực này phải được kiểm soát không khí và đối với chế biến vô trùng, yêu cầu tối thiểu là cấp sạch D.

8.4 Isolator chỉ được sử dụng sau khi đã được thẩm định đúng. Thẩm định phải tính đến tất cả các yếu tố quan trọng của kỹ thuật isolator, ví dụ như chất lượng khí bên trong và bên ngoài (nền) isolator, việc vệ sinh isolator, quy trình vận chuyển và độ kín của isolator.

8.5 Phải tiến hành kiểm tra thường kỳ và phải bao gồm việc kiểm tra độ rò rỉ của isolator và hệ thống găng/tay áo.

9. Kỹ thuật Thổi / đóng / hàn (Blow / Fill / Seal)

9.1 Thiết bị thổi/đóng/hàn là loại máy tự động được thiết kế để trong một thao tác liên hoàn, cho phép bao bì được tạo hình từ hạt nhựa nóng chảy, được đóng lọ rồi hàn kín. Thiết bị thổi/đóng/hàn sử dụng trong chế biến vô trùng được trang bị air shower đạt cấp sạch A, phải được đặt trong khu vực đạt cấp sạch ít nhất là C, với điều kiện phải sử dụng quần áo cho cấp sạch A và B. Môi trường nền phải đạt các yêu cầu về giới hạn vi sinh và tiểu phân trong trạng thái tĩnh, còn trong trạng thái hoạt động chỉ cần đạt về giới hạn vi sinh. Thiết bị thổi/đóng/hàn sử dụng cho sản xuất sản phẩm được tiệt trùng cuối phải đặt trong môi trường nền tối thiểu là cấp sạch D.

9.2 Do đây là một kỹ thuật đặc biệt, nên cần đặc biệt lưu ý đến những điểm tối thiểu như sau:

• Thiết kế thiết bị và thẩm định;
• Thẩm định và khả năng tái lặp của quy trình vệ sinh tại chỗ và tiệt trùng tại chỗ;
• Môi trường nền nơi đặt thiết bị;
• Đào tạo nhân sự và quần áo bảo hộ; và
• Các can thiệp trong vùng trọng yếu của thiết bị bao gồm bất kỳ thao tác lắp rắp nào trước khi bắt đầu đóng lọ.

10. Nhân sự

10.1 Chỉ một số lượng tối thiểu nhân viên cần thiết được có mặt trong khu vực sạch; điều này đặc biệt quan trọng khi đang tiến hành các thao tác vô trùng. Nếu được, việc thanh tra, và kiểm soát phải được tiến hành từ bên ngoài các khu vực này.

10.2 Tất cả nhân viên (kể cả những người làm vệ sinh và bảo dưỡng máy móc) làm việc trong khu vực sạch phải được đào tạo ban đầu và thường xuyên về các qui định liên quan đến việc sản xuất đúng đắn các sản phẩm vô trùng, bao gồm cả tiêu chuẩn vệ sinh và các kiến thức cơ bản về vi sinh vật. Các nhân viên bên ngoài chưa được đào tạo như vậy (Vd: những nhân viên hợp đồng về xây dựng, bảo dưỡng) nếu cần phải vào các khu vực sạch, phải được hướng dẫn và giám sát một cách đặc biệt.

10.3 Các nhân viên vừa tham gia vào quá trình thao tác với các nguyên liệu có nguồn gốc động vật hoặc nuôi cấy các vi sinh vật khác với các nguyên liệu, vi sinh vật đang được sử dụng trong quá trình sản xuất hiện hành sẽ không được phép đi vào khu vực sản xuất sản phẩm vô trùng trừ khi đã trải qua quá trình khử nhiễm rất cẩn thận.

10.4 Các tiêu chuẩn cao về vệ sinh cá nhân và cấp độ sạch là thiết yếu, và các nhân viên tham gia quá trình sản xuất sản phẩm vô trùng phải được hướng dẫn để báo cáo về bất cứ điều kiện sức khoẻ nào, có thể dẫn đến việc thải ra một số lượng hoặc chủng loại bất thường các chất gây nhiễm; phải định kỳ tiến hành kiểm tra sức khoẻ để phát hiện các bệnh này. Các biện pháp đối với những người có thể đưa các vi sinh vật nguy hiểm vào sản phẩm phải do người có thẩm quyền quyết định.

10.5 Việc thay trang phục và tắm rửa phải theo một qui trình bằng văn bản nhằm hạn chế tối đa sự nhiễm của quần áo mặc trong khu vực sạch, hoặc việc mang các chất gây nhiễm vào khu vực sạch. Trang phục và chất lượng trang phục phải phù hợp với quá trình sản xuất và cấp độ sạch của khu vực làm việc. Trang phục phải được mặc theo cách thức nhằm bảo vệ sản phẩm khỏi sự ô nhiễm.

10.6 Quần áo bên ngoài không được đưa vào khu vực thay trang phục dẫn đến phòng cấp sạch B và C. Các nhân viên làm việc ở khu vực cấp sạch A/B phải được trang bị quần áo bảo hộ được vô trùng sạch (tiệt trùng hoặc vệ sinh hợp lý) cho mỗi ca làm việc. Găng tay phải được khử trùng thường xuyên trong quá trình thao tác. Găng tay và khẩu trang phải được thay ít nhất sau mỗi ca làm việc. Công nhân vận hành làm việc ở khu vực sạch A và B phải đeo kính bảo hộ sạch.

10.7 Không được mang đồng hồ đeo tay, đồ trang sức và dùng mỹ phẩm trong khu vực sạch.

10.8 Đối với mỗi cấp độ sạch, trang phục được yêu cầu như sau:

• Cấp độ D: Tóc và, nếu thích hợp, râu, ria phải được che kín. Phải mặc quần áo bảo hộ và giầy hoặc bao giầy thích hợp. Phải có các biện pháp thích hợp để tránh bất kỳ sự gây nhiễm nào từ bên ngoài vào khu vực sạch.
• Cấp độ C: Tóc và, nếu thích hợp, râu, ria phải được che kín. Nhân viên phải mang trang phục liền hay quần áo rời, khít ở cổ tay và cổ áo cao, và giầy hoặc bao giầy thích hợp. Quần áo phải thực sự không thải ra các sợi hoặc tiểu phân.
• Cấp độ A/B: Mũ trùm đầu phải che kín toàn bộ tóc và nếu có thể cả râu và ria. Nhân viên phải mang trang phục liền hay quần áo rời, khít ở cổ tay và cổ áo cao. Mũ trùm đầu phải được lồng vào trong cổ áo. Phải mang khẩu trang để tránh thải, nhả ra các hạt. Phải mang găng tay bằng cao su hoặc nhựa thích hợp, không có bột, được tiệt trùng và ủng đã tiệt trùng hoặc sát khuẩn. Ống quần phải được lồng vào trong ủng và cổ tay áo lồng vào trong găng tay. Quần áo bảo hộ phải thực sự không được thải, nhả ra sợi hoặc tiểu phân và phải giữ lại các tiểu phân nhả ra từ cơ thể.

10.9 Quần áo sử dụng trong khu vực sạch phải được giặt hoặc làm sạch sao cho quá trình này không đưa thêm vào quần áo các chất gây nhiễm có thể sẽ được nhả ra sau đó. Cần có các phương tiện giặt ủi riêng cho các quần áo loại này. Nếu sợi quần áo bị làm hỏng bởi quá trình giặt hoặc tiệt trùng không thích hợp, có thể làm tăng nguy cơ thải ra các tiểu phân. Các thao tác giặt, tiệt trùng phải theo đúng qui trình thao tác chuẩn.

11. Nhà xưởng

11.1 Nếu được nhà xưởng phải được thiết kế tránh sự ra vào không cần thiết của người giám sát hoặc nhân viên kiểm tra chất lượng. Khu vực sạch cấp độ B phải được thiết kế sao cho tất cả các thao tác có thể được quan sát từ bên ngoài.

11.2 Trong khu vực sạch, các bề mặt tiếp xúc đều phải trơn, nhẵn, không thấm và không bị rạn nứt nhằm giảm tối đa sự nhả hay tích tụ bụi bặm hoặc vi sinh vật, và cho phép sử dụng lặp đi lặp lại các chất tẩy rửa và sát trùng.

11.3 Để giảm sự tích tụ bụi bặm và để dễ vệ sinh, không được có các hốc không làm vệ sinh được và giảm tối đa các gờ, giá, tủ, trang thiết bị. Cửa phải được thiết kế cẩn thận để tránh có các khe kẽ không vệ sinh được, vì lý do này, không nên sử dụng cửa trượt. Các cửa cánh nên mở vào phía có áp suất cao hơn và nên được trang bị hệ thống cửa tự đóng. Một số trường hợp ngoại lệ có thể được áp dụng tùy theo môi trường trong và ngoài nhà xưởng, các yêu cầu để đảm bảo an toàn và sức khỏe.

11.4 Các khe hở của trần nhà phải được hàn kín để tránh sự nhiễm bẩn từ khoảng không phía trên.

11.5 Các đường ống và các trang bị khác phải được lắp đặt sao cho không tạo ra các hốc, khe, kẽ hở và các bề mặt khó làm vệ sinh. Phải sử dụng các đường ống với các đầu nối sạch và tránh sử dụng ống nối bằng ren.

11.6 Phải tránh việc đặt bồn rửa và cống thoát nước nếu có thể và phải tránh hoàn toàn trong khu vực sạch cấp độ A/B, nơi tiến hành các thao tác vô trùng. Nếu được lắp đặt, chúng phải được thiết kế, lắp đặt và bảo dưỡng sao cho giảm thiểu được nguy cơ nhiễm vi sinh vật. Chúng phải được gắn các nắp si phông dễ làm vệ sinh và có khoang trống để ngăn trào ngược. Mọi đường máng thoát ở sàn phải hở, dễ làm vệ sinh và được nối với cống thoát nước bên ngoài khu vực sạch sao cho ngăn ngừa được sự xâm nhập của vi sinh vật.

11.7 Phòng thay trang phục phải được thiết kế như một chốt gió, và được sử dụng để tách riêng các giai đoạn khác nhau của quá trình thay đồ nhằm giảm tối đa sự nhiễm tiểu phân và vi sinh vật vào quần áo bảo hộ. Phòng thay đồ phải được làm sạch hiệu quả bằng không khí đã qua lọc. Phòng thay đồ ở bước cuối cùng phải cùng cấp độ sạch ở trạng thái nghỉ so với khu vực phòng dẫn đến. Việc sử dụng các phòng thay trang phục riêng biệt khi đi vào và đi ra khỏi khu vực sạch đôi khi là cần thiết. Các thiết bị rửa tay chỉ được trang bị ở bước đầu tiên của phòng thay trang phục.

Không nên có sự thay đổi vượt quá 1 cấp độ sạch giữa chốt gió hoặc đường đi với phòng thay đồ, ví dụ đường đi cấp sạch D có thể dẫn đến chốt gió cấp sạch C, và chốt gió này dẫn đến phòng thay đồ cấp sạch B rồi dẫn đến phòng sạch cấp B. Phòng thay đồ phải có kích thước đủ lớn để dễ dàng thay đồ. Phòng thay đồ phải được trang bị gương để công nhân kiểm tra việc mặc đúng quần áo trước khi rời khỏi phòng thay đồ.

11.8 Các cửa của chốt gió phải không được mở đồng thời. Phải lắp đặt hệ thống khoá liên hoàn và hệ thống cảnh báo bằng âm thanh hoặc ánh sáng để tránh việc cùng lúc mở nhiều cửa của chốt gió.

11.9 Phải cung cấp không khí đã được lọc để duy trì áp suất dương và bảo đảm luồng không khí luôn hướng ra khu vực phụ cận có cấp độ sạch thấp hơn trong tất cả các điều kiện thao tác; luồng gió phải có khả năng làm sạch khu vực một cách hiệu quả. Các phòng liền kề có cấp độ sạch khác nhau phải có sự chênh lệch áp suất khoảng 10-15 Pascal (giá trị hướng dẫn). Phải đặc biệt chú ý bảo vệ các khu vực có nguy cơ cao nhất tức là môi trường tiếp xúc trực tiếp với các sản phẩm hở và các thành phần sạch. Những khuyến nghị khác nhau liên quan đến khí cấp, và chênh lệch áp suất có thể được thay đổi khi cần thiết để ngăn sự phát tán của một số tác nhận như các nguyên liệu hoặc sản phẩm gây bệnh, có độc tính cao, chất phóng xạ hoặc chứa virut hoặc vi khuẩn sống. Việc khử nhiễm các trang thiết bị và xử lý không khí thải ra từ khu vực sạch là cần thiết đối với một số thao tác.

11.10 Phải chứng minh rằng cách thức không khí luân chuyển không có nguy cơ gây nhiễm cho sản phẩm; ví dụ, phải thận trọng để đảm bảo rằng các tiểu phân nhả ra từ người, từ thao tác hoặc từ máy móc không đi vào khu vực có nguy cơ cao đối với sản phẩm.

11.11 Phải có hệ thống báo động để chỉ ra tình trạng hư hỏng của hệ thống cung cấp khí. Cần gắn một chỉ thị thể hiện chênh lệch áp suất giữa các khu vực sạch khác nhau mà tại đó việc duy trì chênh lệch áp suất là quan trọng, áp suất chênh lệch phải được thường xuyên ghi lại và có báo động khi không đạt.

11.12 Phải xem xét việc sử dụng các rào cản cơ học để hạn chế việc ra vào không cần thiết tại những khu vực đóng lọ có nguy cơ cao, ví dụ khu vực đóng lọ cấp độ sạch A.

12. Thiết bị máy móc

12.1 Băng chuyền không được đi qua tường ngăn cách khu vực sạch cấp độ A hoặc B và một khu vực chế biến khác có cấp độ sạch thấp hơn trừ phi bản thân băng chuyền cũng được tiệt trùng liên tục (ví dụ trong hầm tiệt trùng).

12.2 Khi có thể, thiết bị sử dụng trong chế biến sản phẩm vô trùng phải được lựa chọn sao cho chúng có thể được tiệt trùng hữu hiệu bằng hơi nước, bằng nhiệt khô hoặc các phương pháp khác.

12.3 Nếu có thể, các bộ phận phụ hoặc phụ tùng của thiết bị, phải được thiết kế, và lắp đặt sao cho các thao tác sử dụng, bảo dưỡng và sửa chữa được thực hiện bên ngoài khu vực sạch. Các thiết bị được tháo rời để bảo dưỡng phải được tiệt trùng lại sau khi đã hoàn chỉnh việc tái lắp đặt.

12.4 Khi việc bảo dưỡng thiết bị được tiến hành trong khu vực sạch, phải sử dụng các dụng cụ sạch, và khu vực sạch phải được làm vệ sinh, tẩy trùng lại, nếu thích hợp, trước khi quá trình sản xuất bắt đầu, nếu những tiêu chuẩn đòi hỏi về độ sạch và/hoặc sự vô trùng không được duy trì trong thời gian tiến hành bảo dưỡng.

12.5 Tất cả các thiết bị, bao gồm cả các thiết bị tiệt trùng, hệ thống lọc không khí và hệ thống xử lý nước, kể cả máy cất nước, đều phải được bảo dưỡng, thẩm định, và theo dõi theo kế hoạch định sẵn; việc chấp nhận cho sử dụng các hệ thống này sau khi bảo dưỡng phải được ghi hồ sơ.

12.6 Thiết bị xử lý và hệ thống phân phối nước phải được thiết kế, xây dựng và bảo dưỡng để đảm bảo nguồn nước đáng tin cậy và có chất lượng phù hợp. Hệ thống không được hoạt động vượt quá công suất thiết kế. Cần xem xét đưa một chương trình thử nghiệm vào hoạt động bảo dưỡng hệ thống nước. Nước dùng pha tiêm phải được sản xuất, bảo quản và phân phối sao cho tránh được sự phát triển của vi sinh vật, ví dụ bằng cách cho tuần hoàn liên tục ở nhiệt độ trên 70ºC hoặc thấp hơn 4ºC (8).

13. Hoàn thành sản phẩm vô trùng

13.1 Các bao bì phải được hàn kín theo các phương pháp đã được thẩm định phù hợp. Bao bì hàn kín bằng phương pháp nóng chảy như ống thủy tinh hoặc ống nhựa phải được kiểm tra 100% về độ kín. Mẫu của các bao bì khác phải được kiểm tra về độ kín theo các qui trình thích hợp.

13.2 Bao bì lọ đóng thuốc vô trùng có nút chưa kín hoàn toàn cho đến khi nắp nhôm được siết vào nút lọ. Do đó, việc siết nắp nhôm phải phải được tiến hành sớm nhất sau khi đã đóng nắp lọ.

13.3 Do thiết bị siết nắp nhôm có thể tạo ra một lượng lớn các tiểu phân cơ học, thiết bị phải được đặt ở vị trí tách biệt với hệ thống thoát khí phù hợp.

13.4 Việc siết nắp nhôm có thể tiến hành như một quá trình chế biến vô trùng sử dụng nắp nhôm đã tiệt trùng hoặc như một quá trình đóng gói bên ngoài khu vực vô trùng. Trong trường hợp thứ hai, lọ phải được duy trì trong điều kiện cấp sạch A cho đến khi rời khỏi khu vực chế biến vô trùng, và sau đó các lọ đã đậy nút phải được để trong vùng cấp khí sạch A cho đến khi hoàn thành siết nắp nhôm.

13.5 Các lọ thiếu nút hoặc bị đóng nút sai phải được loại bỏ trước khi siết nút nhôm. Khi cần có sự can thiệt của công nhân tại khu vực siết nắp nhôm, cần có biện pháp kỹ thuật thích hợp để tránh sự tiếp xúc trực tiếp của con người với các lọ và giảm nhiễm vi sinh vật.

13.6 Các RAB (Restricted access barrier) và các isolator có thể sử dụng hiệu quả để đảm bảo các điều kiện cần thiết và giảm thiểu các canh thiệp trực tiếp của con người vào hoạt động siết nắp nhôm.

13.7 Các bao bì được hàn kín trong chân không phải được lấy mẫu và thử nghiệm sau một khoảng thời gian thích hợp được xác định trước để đảm bảo vẫn duy trì được chân không.

13.8 Các bao bì đã được đóng các sản phẩm thuốc tiêm truyền phải được kiểm tra từng đơn vị một về nhiễm tạp ngoại lai hoặc các lỗi khác. Khi việc kiểm tra được thực hiện bằng mắt, cần được tiến hành trong điều kiện thích hợp, có kiểm soát về ánh sáng, và nền.

Ngườithực hiện việc kiểm tra phải trải qua các kỳ kiểm tra thường xuyên về thị lực, sử dụng kính nếu cần (Vd kính đeo hoặc kính áp tròng), và được phép nghỉ giải lao định kỳ trong quá trình làm việc. Nếu các phương pháp kiểm tra khác được sử dụng, qui trình kiểm tra phải được thẩm định và hiệu năng của các thiết bị phải được kiểm tra định kỳ. Các kết quả kiểm tra phải được ghi lại.

Tài liệu tham khảo

1. Good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products. In: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirty-sixth report. Geneva, World Health Organization, 2002 (WHO Technical Report Series, No. 902), Annex 6; and in Quality assurance of pharmaceuticals. A compendium of guidelines and related materials. Vol. 2. 2nd updated ed. Good manufacturing practices and inspection. Geneva, World Health Organization, 2007; and in Quality Assurance of Pharmaceuticals. A compendium of guidelines and related materials. Geneva, World Health Organization, 2010 (CD-ROM).

2. ISO 14644-1. Clean rooms and associated controlled environments. Part 1: Classification of airborne particles. Geneva, International Organization for Standardization.

3. ISO 14644-3. Clean rooms and associated controlled environments. Part 3: Test methods. Geneva, International Organization for Standardization.

4. ISO 1822-4. High efficiency air filters (HEPA and ULPA). Determining leakage of filter elements (scan method).

5. ISO 14644-4. Clean rooms and associated controlled environments. Part 4: Design, construction and start-up. Geneva, International Organization for Standardization.

6. ISO 14644-2. Clean rooms and associated controlled environments. Part 2: Monitoring for continued compliance with ISO 14644-1. Geneva, International Organization for Standardization.

7. ISO 14644-5 Clean rooms and associated controlled environments. Part 5: Cleanroom operations. Geneva, International Organization for Standardization.

8. Good manufacturing practices for pharmaceutical products: water for pharmaceutical use. In: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirty-ninth report. Geneva, World Health Organization, 2005 (WHO Technical Report Series, No. 929), Annex 3; and in Quality assurance of pharmaceuticals. A compendium of guidelines and related materials. Vol. 2. 2nd updated ed. Good manufacturing practices and inspection. Geneva, World Health Organization, 2007.

Đọc thêm

FDA Guidance for Industry. Sterile drug products produced by aseptic processing – cGMP. US Food and Drug Administration, 2004.

Guidance for industry. Sterile drug products produced by aseptic processing. Japan, 2005.

Manufacture of sterile medicinal products. In: The rules governing medicinal products in the European Union Vol. 4. EU guidelines to good manufacturing practice medicinal products for human and veterinary use. Annex 1, Brussels, 2008.

DỊCH THUẬT

Bản dịch v01 (10-06-2015)
Người dịch: Đỗ Thị Thu Hương Hiệu đính: Hà Hoàng Phương

KS. Nguyễn Hoàng Quốc Ấn chuyên thiết kế phòng sạch, nhà máy dược, bệnh viện, phân xưởng điện tử board mạch...v.v
0914 24 20 94 | nguyenhoangquocan@gmail.com.