Hệ thống nước trong GMP Phần 4 Hình thành màn sinh học trong nước

Hình thành màng sinh học trong nước. Một vấn đề lớn với nguồn cung cấp nước là sự xâm chiếm của các bề mặt với vi sinh vật (biofouling). Trong quá trình lọc nước, vi sinh vật về cơ bản được đưa vào qua nước thô, không khí, các thành phần hoặc vật liệu cơ sở bị ô nhiễm và rò rỉ.

Chỉ một số lượng rất nhỏ các sinh vật từ các nguồn ô nhiễm tiềm năng này thực sự đến được nước dược phẩm. Phần lớn các sinh vật xâm chiếm hệ thống lọc nước như một màng sinh học.

Các điều kiện tiên quyết cho một màng sinh học là sự hiện diện của vi sinh vật, bề mặt và chất dinh dưỡng. Trong màng sinh học, bao gồm các vi sinh vật và một lớp chất nhờn (10-90% màng sinh học), tất cả các loại hạt phi sinh học từ nước có thể được lưu trữ. Không chỉ các vi sinh vật sống, mà cả những vi sinh vật chết cũng có thể kích hoạt sự hình thành màng sinh học thông qua độ bám dính thụ động.

Có ba giai đoạn trong quá trình hình thành màng sinh học:

• Giai đoạn cảm ứng
  Thời gian của giai đoạn này không thể dự đoán được. Nó dường như phụ thuộc phần lớn vào vật liệu, số lượng tế bào và bề mặt (độ nhám) của vật liệu. Trong giai đoạn cảm ứng, không có thay đổi đáng kể nào được chú ý trong các tham số quy trình.
• Giai đoạn tăng trưởng logarit
  Ở đây, nhiệt độ và phạm vi chất dinh dưỡng là những yếu tố chính. Ảnh hưởng của số lượng tế bào gây ra bởi sự phân chia tế bào trong màng sinh học, lớn hơn ảnh hưởng của các tế bào được hấp phụ trên bề mặt màng sinh học từ nước tự do. Tốc độ tăng trưởng quyết định giai đoạn tiếp theo đạt được nhanh như thế nào.
• Giai đoạn cao nguyên
  Trong giai đoạn này, tăng trưởng và hòa tan được cân bằng. Với màng sinh học dày, toàn bộ các mảnh màng sinh học có thể hòa tan. Tùy thuộc vào độ dày của màng sinh học, một gradient oxy có thể xảy ra trong màng sinh học cũng cho phép sự phát triển của các sinh vật kỵ khí trong một hệ thống hiếu khí.

Một dấu hiệu của sự hình thành màng sinh học có thể là sự xuất hiện của sự tràn ngập vi sinh, mà không có nguyên nhân rõ ràng. Kiểm tra lại thường nằm trong giới hạn cho phép và không hiển thị các tính năng đặc biệt nào khác. Tương tự như vậy, sự xuất hiện của các loài mầm không mong muốn, không xảy ra trong quá trình xác nhận, ví dụ, có thể chỉ ra sự hiện diện của màng sinh học. Sự hiện diện mạnh mẽ của màng sinh học thường có thể được chứng minh rõ ràng trên các vòng đệm.

Một khi màng sinh học đã xuất hiện, hầu như không thể loại bỏ nó một lần nữa. Màng sinh học bảo vệ các sinh vật chống lại ảnh hưởng của chất diệt khuẩn. Theo báo cáo, vi sinh vật trong màng sinh học có khả năng kháng chất diệt khuẩn cao gấp 1.000-1.500 lần so với các sinh vật không có trong màng sinh học. Chất khử trùng giết chết các sinh vật, nhưng không giải phóng chúng khỏi bề mặt. Các sinh vật chết sau đó được sử dụng như một nguồn dinh dưỡng cho những người sống sót.

Ngay cả làm sạch cơ học (cạo) cũng không thể loại bỏ toàn bộ màng sinh học và dư lượng còn lại của màng sinh học đóng vai trò là điểm khởi đầu cho sự phát triển mới của màng sinh học, đây là cách duy nhất để kiểm soát màng sinh học.

Do vấn đề màng sinh học, bạn nên cố gắng kéo dài giai đoạn cảm ứng của màng sinh học. Điều này có thể đạt được thông qua việc lưu trữ nước nóng hoặc thông qua khử trùng thường xuyên (ví dụ: bằng ozone, rửa bằng nước nóng) của cơ sở (hình 5.C-16).

Các sinh vật thường được phân lập từ màng sinh học:

• Pseudomonas aeruginosa, Ps.fluorescens, Ps. saccharophila, Ps. luteola
• Burgholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia
• Legionella, Aeromonas, Acinetobacter, Mycobacterium, Flavobacterium, Klebsiella, Escherichia
• Bacillus sp., Clostridium sp.

Cặn bám trên bề mặt ống dẫn nước

Phủ bóng là một hiện tượng thường xảy ra trong nguồn cung cấp nước làm bằng thép CrNi không rỉ. Hiện tượng này vẫn chưa được giải thích rõ ràng cho đến nay. Ghi chú về cơ chế hình thành phủ bóng và các tham số ảnh hưởng đã được mô tả nhiều lần trong quá khứ. Hiện tại, công việc khoa học tiếp tục được lên kế hoạch để giải thích đầy đủ về hiện tượng này. Do đó, sẽ mất một thời gian trước khi tất cả các dữ kiện được biết đến một cách nhất quán và trước khi các biện pháp được khoa học công nhận để ngăn chặn an toàn việc phủ bóng bề mặt và được sử dụng trong công nghệ.

Trong các cơ quan quy tắc GMP, chủ đề phủ bóng bề mặt không được giải quyết. Chỉ có ISPE Baseline Water and Steam chứa thông tin hữu ích một chút. Nên giảm nhiệt độ và bảo vệ hệ thống thông qua thụ động.

Tạo cặn bám bề mặt là gì?

Phủ cặn bóng chủ yếu xảy ra dưới dạng kết tủa hạt màu nâu đỏ trong các hệ thống nước siêu tinh khiết nóng (hình 17). Trong hình thức này, lớp phủ bóng lên bề mặt có thể được lau sạch. Môi trường chảy vận chuyển các hạt kim loại trong toàn bộ đường ống ngay vào không gian chết, máy bơm và thùng chứa và lưu trữ nó ở đó. Trong các hệ thống hơi nước thuần túy, lớp phủ bóng cũng xảy ra như một lớp phủ bám dính cố định. Lớp phủ này có màu đen tím (hình 18).

Người ta thường nói rằng sự tạo nhám chỉ xảy ra trong các đường ống và bình chứa nước khử muối, đòi hỏi nhiệt độ cao hơn, nhưng điều này cần được xác minh. Ngay cả hệ thống nước lạnh cũng có hiện tượng đổi màu và lớp phủ tương tự. Tuy nhiên, có thể nhận ra một xu hướng là nhiệt độ trong hệ thống càng cao thì nguy cơ bị chảy mực càng lớn và càng dễ xảy ra.

Nhiệt độ nước cao luôn dẫn đến sự xuất hiện của các ion thông qua quá trình tự phân ly của nước. Các ion này đại diện cho axit hoặc bazơ đậm đặc và rất dễ phản ứng: H₂0= H⁺+OH^–

Có thể quan sát thấy sự xuất hiện của vết nhám với tất cả các loại thép không gỉ đã biết được sử dụng theo truyền thống trong các cơ sở dược phẩm, chẳng hạn như 1.4435, 1.4404 và 1.4571. Nội dung thường được thảo luận về deltaferrite (cặn bám tại mối hàn) và giới hạn của nó theo Tiêu chuẩn Basel BN2 (tấm có ít hơn 0,2% deltaferrite và các ống có ít hơn 0,5% deltaferrite) đã không dẫn đến việc giảm đánh bóng theo thông tin và phát hiện cho đến nay.

Ảnh hưởng đến chất lượng nước

Về mặt hóa học, các chất kết tủa có màu là các dạng khác nhau của sắt oxit và sắt hydroxit. Tuy nhiên, Cr và Ni-oxit hoặc hydroxit cũng được tìm thấy. Do khả năng hòa tan rất thấp trong nước của các ion được tạo ra từ các hợp chất này, nên không thể phát hiện ra ion sắt nào biện minh cho sự phản đối về nước. Không có thay đổi trong độ dẫn điện cụ thể được quan sát. Đối với các chuyên khảo trong dược điển, không thể loại bỏ nước từ đường ống có đánh bóng bằng hóa chất. Ngay cả giới hạn cho thông số kim loại nặng cũng không đạt hoặc thậm chí vượt quá.
Việc đưa các hạt vào và ra là một vấn đề cụ thể trong các hệ thống bị ảnh hưởng. Có khả năng xảy ra rủi ro là các hạt – kích thước hạt phấn hồng thông thường là từ 0,01 đến 10 mm – sẽ được vận chuyển vào sản phẩm. Do đó, cơ sở phải được giám sát rất chặt chẽ và nếu phát hiện ra sự tẩy rửa, thì phải thực hiện một biện pháp thích hợp. Với một cơ sở mở, các ghi chú về việc đánh bóng thường được tìm thấy trên các vòng đệm (Teflon), vì các hạt được vận chuyển có xu hướng tập trung tại các vòng đệm này. Vì các hạt thường rất nhỏ nên chúng không được phát hiện dưới dạng các hạt nhìn thấy được. Các hạt có thể nhìn thấy thường lớn hơn 50 mm.

Xử lý cặn bám bề mặt ống

Về nguyên tắc, cơ sở và thiết bị phải được thiết kế, triển khai và bảo trì theo Nguyên tắc EU-GMP, sao cho phù hợp với các hoạt động dự kiến. Nhưng điều gì sẽ xảy ra nếu biết rõ rằng một vật liệu có thể giải phóng các hạt vào nước gây ô nhiễm? Vấn đề đánh bóng nên được tính đến trong quá trình xác nhận cơ sở hoặc trong quá trình tái thẩm định và các cách xử lý vấn đề này cần được xem xét và lập thành văn bản.

Tuy nhiên, trên thực tế, chủ đề đánh bóng không được xem xét trong quá trình phân tích rủi ro hoặc thẩm định cơ sở. Lý do cho điều này là thực tế là vấn đề không nên xuất hiện trong tài liệu, nếu có thể, mặc dù tích cực giải quyết vấn đề tương ứng với việc tuân thủ tốt GMP. Thực tế là hiện tại không thể ngăn chặn được hiện tượng mài mòn khi sử dụng thép không gỉ. Một vật liệu thay thế phù hợp sẽ là vật liệu như PVDF, nhưng vật liệu này hiện ít được chấp nhận trong ngành dược phẩm và đặc biệt liên quan đến các vấn đề với hệ thống nước nóng (giãn nở nhiệt)

Vì trên thực tế, sự xuất hiện của quá trình tạo bột nên được dự đoán trước, đặc biệt là trong các hệ thống nước nóng dành cho dược phẩm, tất cả các tài liệu của cơ sở phải đề cập đến chủ đề của quá trình tạo bột. Nếu có thể, chủ đề này nên được thảo luận ngay cả ở giai đoạn lập kế hoạch và các biện pháp khả thi phải được ghi lại trong quá trình phân tích rủi ro và được tính đến trong quá trình bảo trì và làm sạch. Ngoài ra, việc sử dụng các bề mặt được đánh bóng bằng điện có thể là một phương tiện bảo vệ hiệu quả cho một cơ sở mới. Với các cơ sở hiện có, nên giám sát chặt chẽ với tài liệu tương ứng. Thông qua việc kiểm tra thường xuyên, có thể bằng các thiết bị được trang bị chuyên dụng, có thể phát hiện kịp thời. Nếu cần, trạng thái bắt đầu có thể được khôi phục thông qua việc làm sạch (khử nhiễu) và thụ động lại hệ thống.

Làm thế nào bạn có thể phát hiện ra cặn bám?

Có một thiết bị có thể được sử dụng để đo mức độ đánh bóng. Nguyên lý đo của thiết bị nội tuyến này dựa trên phép đo phản xạ của mức độ bóng bề mặt và cường độ của chúng. Với bề mặt bóng loáng, phản xạ tốt hơn nhiều so với trên bề mặt đã bị đổi màu bởi oxit sắt và được phủ bởi các hạt phấn. Các trạng thái khác nhau, đã lưu, có thể có của cặn bám bề mặt được so sánh với các giá trị đo được và hiển thị bằng quang học (hình 19).

Hình 19 Giám sát cặn bám trong nguồn cung cấp nước dược phẩm với HPLG (Henkel Passive Layer Guard) (nguồn Henkel GmbH & Co. KG)

Cơ sở ban đầu là bề mặt kim loại hoặc đánh bóng điện không đổi màu (1). Các giai đoạn ban đầu của sự hình thành rouge được thể hiện bằng cách giảm lớp thụ động (2) và trong các giai đoạn sau dẫn đến sự đổi màu bề mặt ban đầu – rouge bắt đầu (3). Khi định tuyến tăng lên, mức cảnh báo tăng lên (4). Việc làm sạch (khử mùi) và thụ động lại cơ sở phải được thực hiện muộn nhất ở mức cảnh báo đỏ (5).

Với phép đo rất đơn giản này, có thể giám sát định tuyến bất cứ lúc nào. Nhà điều hành cơ sở cũng cho các cơ quan chức năng thấy rằng anh ta đang chủ động xử lý việc giám sát và định tuyến.

Một phương pháp giám sát rouge khác  là kiểm tra số lượng hạt. Đây là, ví dụ, nhà nước-of-the-nghệ thuật trong ngành công nghiệp điện tử và là một phần cố định của kiểm soát chất lượng ở đó. Nếu không có nhiều nỗ lực kỹ thuật, việc kiểm tra như vậy cũng có thể thực hiện được trong các hệ thống nước dược phẩm. Tuy nhiên, những kiểm tra này chỉ hiếm khi gặp phải.

Các biện pháp chống cặn bám trong ống nước

Nếu một lớp phủ cặn bám được xác định trong một cơ sở dược phẩm, một biện pháp phù hợp phải được thực hiện. Ví dụ, điều này có thể là làm sạch hóa học các bề mặt được định tuyến thông qua rửa chu kỳ (hình 20). Lớp phủ cặn bám được hòa tan và phức tạp về mặt hóa học, để nó có thể được rửa sạch khỏi hệ thống một cách có kiểm soát. Điều này được thực hiện bằng cách sử dụng các chất tẩy rửa hòa tan hóa học và loại bỏ lớp phủ cặn bám và không làm hỏng vĩnh viễn bề mặt thép không gỉ. Để đạt được trạng thái thụ động ban đầu của bề mặt thép không gỉ một lần nữa, bề mặt được làm sạch / khử cặn được tái thụ động hóa học ướt. Nên có bất kỳ hoạt động loại bỏ cặn bám nào được thực hiện bởi một công ty chuyên nghiệp với bí quyết cần thiết trong việc xử lý hóa chất và nước rửa cũng như công nghệ an toàn cần thiết và mặt khác, có nhiều năm kinh nghiệm xử lý bề mặt hóa học bằng thép không gỉ.

Hình 5.C-20 Lớp phủ cặn bám (trái) và làm sạch đúng cách (khử vỏ) bề mặt với HENKEL- HC1106 (phải) (nguồn: Henkel GmbH & Co. KG)

Cũng cần đề cập rằng các biện pháp làm sạch thành công cũng yêu cầu tài liệu tuân thủ dược phẩm về các hoạt động, ngoài việc làm sạch không có dư lượng của lớp phủ cặn bẩn từ bề mặt thép không gỉ.

Tóm tắt

Nếu thép không gỉ được sử dụng làm vật liệu, không thể loại trừ sự xuất hiện của định tuyến. Nước vẫn đáp ứng các thông số kỹ thuật hóa học, nhưng có thể có các hạt không mong muốn. Do đó, nguồn cung cấp nước và đường dây cần được kiểm tra trực quan thường xuyên để định tuyến. Vấn đề định tuyến cần được ghi lại trong kế hoạch phù hợp GMP (phân tích rủi ro) và vận hành cơ sở (bảo trì). Một lớp định tuyến có thể được loại bỏ bằng cách làm sạch hóa học và thụ động tiếp theo.

Xem thêm: Hệ thống nước trong GMP Phần 5